抗うつ薬が効き始めるまでに時間がかかる理由

臨床的うつ病は最も治療しやすい気分障害の一つと考えられていますが、その病態自体も、その治療に使用される薬剤も、まだ十分に解明されていません。第一選択薬であるSSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）は、神経伝達物質セロトニンの放出量を増加させ、ニューロン間の情報伝達を改善すると考えられています。しかし、SSRIがどのようにして人の気分を永続的に変化させるのかという疑問については、いまだに完全に納得のいく答えが得られていません。

実際、SSRIは効かないことが多い。科学者たちは、患者の30%以上がこのクラスの抗うつ薬の恩恵を受けていないと推定している。たとえ効果があったとしても、SSRIの気分への効果が現れるまでには数週間かかる。化学的には1～2日で目的を達成するが、実際には効果は現れるまでに時間がかかる。（SSRIは、セロトニン濃度を低下させる「トランスポーター」タンパク質を阻害することで、脳内のセロトニン濃度を上昇させる。）「なぜこれほど長い時間がかかるのか、多くの人にとって本当に謎だったのです」と、デンマークのコペンハーゲン大学の神経生物学者で神経科医のギッテ・クヌーセン氏は言う。「抗生物質を服用すればすぐに効き始めます。SSRIではそうはいかないのです。」

専門家たちは遅延の原因について様々な説を提唱しているが、クヌーセン氏にとって最も説得力のある説は、脳が時間の経過とともに物理的に再調整する能力、つまり神経可塑性と呼ばれる特性に関わるものだと考えている。成人期の脳は新しいニューロンをほとんど作り出さないが、既存のニューロン間にシナプスと呼ばれる新たな相互接続を生み出す。つまり、脳は配線を再構築することで適応するのだ。「運動したり何かを学んだりするときに、まさにそれが起こるのです」とクヌーセン氏は言う。この変化は認知機能と感情処理能力を向上させる。クヌーセン氏は、配線の再構築によって、うつ病エピソードの特徴であるネガティブな反芻のサイクルから解放される可能性もあると考えている。

クヌーセン氏は、SSRIの有効性の少なくとも一部は神経可塑性の向上によるものだと考えている。今月初めにMolecular Psychiatry誌に発表した論文で、彼女の研究チームは、ここ数年で開発された特殊なPETスキャンを用いて、この理論をヒトで検証した。研究チームは32人の被験者を募集し、SSRIのエシタロプラム（商品名レクサプロの別名）またはプラセボを1ヶ月間服用させた。そして、試験終了時に被験者にPETスキャンを受けさせ、放射性トレーサーを用いて脳内のどこで新しいシナプスが形成されているかを追跡した。

脳スキャン前に抗うつ薬を服用していた期間が長いほど、研究チームはより多くのシナプス信号（シナプス結合の増加を示す指標）を検出しました。「これは、これらの薬が効果を発揮するまでに時間がかかり、神経細胞間のシナプス結合数を増やすことで作用するという、初めての証拠の一つです」とクヌーセン氏は言います。

この発見は、SSRIが治療開始から数週間または数ヶ月の間に神経可塑性を高め、それが薬の効果、そして使用者が気分が良くなるまでの遅延に寄与していることを示唆している。「これはパラドックスでした」と、この研究には関与していないロンドン大学ユニバーシティ・カレッジの認知神経科学者、ジョナサン・ロイザー氏は述べる。薬の化学的効果は数日単位で現れるため、「気分の変化がすぐに起こらない理由について、もう少し説明が必要でした」と彼は言う。

「これは、一般的な科学的理解だけでなく、患者の治療能力を実際に向上させる上でも非常に重要です」と、英国ケンブリッジ大学の認知神経科学者カミラ・ノード氏は述べている。ノード氏はクヌーセン氏のチームには参加していない。「この研究は、特定の患者サブグループに治療を集中させるのに役立つかもしれませんし、あるいは、なぜ一部の患者に効果がないかを理解するのに役立つかもしれません」

SSRIが約40年前に発明されて以来、神経科学者や心理学者はその作用機序の正確な解明を模索してきました。セロトニンの作用は、約20年前に研究によって明らかにされました。セロトニン濃度が上昇すると、脳は感情処理におけるネガティブなバイアスから脱却することが証明されたのです。しかし、こうした一時的な認識の変化だけでは症状を緩和するには不十分です。「うつ状態から抜け出すには、時間をかけてよりポジティブな刺激に継続的にさらされる必要があります」とロイザー氏は言います。「これまでは、これで説明がつきませんでした。」

SSRI治療の開始と気分の変化の間にタイムラグが生じる理由の一つとして、脳がセロトニン濃度を再調整するのに数週間かかることが挙げられます。これはフィードバックシステムのようなものだと考えてみてください。SSRIによってセロトニン濃度が急上昇すると、脳は神経伝達物質の生成を抑制します。すると、セロトニン濃度は上昇した状態を維持する代わりに、再び低下します。「まるでサーモスタットのようです」とクヌーセン氏は言います。脳が調整するまでにはしばらく時間がかかるのです。

「医師が患者になぜ時間がかかるのか、そしてこれらの薬が何をするのかを説明するのに役立った、かなり単純化された説明です」とクヌーセン氏は言う。しかし、治療の改善を目指す神経科医として、クヌーセン氏はこの説明に満足しなかった。その理由の一つは、ラットを使った研究で、より複雑な状況が示唆されていたからだ。これらの研究では、SSRIを毎日投与された雌のラットの視覚野と海馬、つまり学習と記憶に関連する脳領域に新しいシナプスが形成されることが示された。これは、SSRIが神経可塑性を誘発することを示唆している。

しかし、約7年前まで、科学者たちはこれらの研究をヒトで再現することができませんでした。脳組織を切除せずにシナプス密度を測定する方法がなかったからです。そして2016年、研究者たちはPETスキャン中に生きたヒトの脳のシナプス活動を検出する方法を開発しました。このスキャンは、特定のタンパク質に付​​着するように設計された放射性「ラベル」から放出される光を検出します。患者はこれらの放射性マーカーを注射され、脳内の標的タンパク質に拡散します。スキャンによって、それらのタンパク質が正確にどこに存在するかを示す地図が明らかになります。

科学者たちはすぐにPET法をアルツハイマー病や統合失調症などの疾患の研究に用い始め、クヌーセン氏はその精神衛生研究における有効性を確信した。そこで彼女のチームは、健康な被験者に標準的な20mgのSSRIまたはプラセボを毎日投与する二重盲検ランダム化臨床試験を組織した。3～5週間後、チームは各被験者の大脳新皮質と海馬のシナプスのPETスキャン画像を収集する。この場合、標識はニューロン間の接続部にあるタンパク質に付​​着するように設計されていた。標識をトレースすることで脳のシナプスをマッピングし、科学者はシナプス密度を測定できる。

彼らの仮説は単純だった。プラセボの代わりに薬を服用した参加者は、より高いシナプス密度を示すだろう、というものだ。しかし、この仮説は誤りだった。

「一見、少しがっかりする結果に思えました」とクヌーセン氏は言う。薬物群とプラセボ群のシナプスに有意差は見られなかった。しかし、研究における不完全さが、この研究の命綱となった。ロジスティックス上の理由から、各被験者のPETスキャンの実施日は、初回投与から24日から35日とばらつきがあったのだ。これにより、実験に新たな変数「期間」が加わり、研究者たちは新たな分析を行うことができた。

「投与期間を詳しく調べ始めて初めて、シナプスの増加が明らかになりました」とクヌーセン氏は言う。SSRIを長期間投与された被験者は、投与期間が短い被験者よりもシナプスの数が多かった。一方、プラセボを投与された被験者にとっては、投与期間は全く関係なかった。クヌーセン氏は、この変化はSSRIの効果が徐々に現れるまでの数週間の間に蓄積されることを意味すると考えている。

ノルド氏は、デンマーク研究チームの生物学的説明は、ポジティブな感情を増幅させることが気分に累積的な影響を及ぼすという心理学理論をうまく補完するものだと述べています。「2つの説明は両立します」と、9月に著書『バランスのとれた脳：メンタルヘルスの科学』を出版したノルド氏は言います。「両者は異なるレベルで説明しているのです。」

「これはこれまでとは異なる視点です」とロイザー氏も同意する。「環境をよりポジティブなものへと変化させるには、時間をかけて積み重ねた変化が必要だという考え方に、さらなる重みを与えています。そして、それが人々がうつ病からどのように回復していくのかを説明できるのです。」

神経可塑性は、うつ病によく見られる苦痛を伴う反復思考に対する解毒剤となる可能性があります。「まるで脳が不健康なパターンに固定され、それが自らを強化しているかのようです」とクヌーセン氏は言います。もし反芻がネガティブな思考を強化するのであれば、新たな繋がりを形成することが抜け道となると彼女は言います。「まるでリセットボタンで考え方を変えるようなものです」

しかし、イリノイ大学シカゴ校の神経科学者マーク・レーゼニック氏は、クヌーセン氏の研究における健康な被験者のSSRIへの反応に基づいて、一概に結論を導き出すことには慎重だ。抗うつ薬はうつ病患者の気分により大きな影響を与えると彼は言う。「健康な人にはどうなのか？答えは、大したことではない」

クヌーセン氏は、健康な参加者は臨床的うつ病と診断された人よりも神経可塑性効果への反応が少ない可能性があることに同意しており、うつ病の参加者も含めたプロジェクトの次の段階が進行中であると述べている。

レーゼニック氏は、うつ病患者のみを対象としたPET研究を構想している。全員が同じSSRIを初めて投与される。参加者の中にはSSRIの効果が見られない人もいるため、この設定により、効果が見られた患者と見られない患者の神経可塑性を比較できる可能性がある。

2016年、レイゼニック氏のチームは、抗うつ薬の効果が遅れる理由について、別の生物学的説明を提唱しました。ラットの特定の脳細胞の膜にSSRIが徐々に蓄積していく様子を観察したのです。SSRIは、臨界レベルに達するまで効果を発揮しない可能性があります。レイゼニック氏が昨年発表したパイロットスタディに基づくと、SSRIの作用のこの側面により、将来的には医師が血液検査を用いて患者が薬剤に反応しているかどうかを迅速に測定できるようになるかもしれません。それでも、レイゼニック氏は神経可塑性も重要な要素だと考えています。「生きた人間の脳から得られた証拠を得ることは非常に重要です」と彼は言います。

PETスキャンは、人間の脳内の神経回路網を測定するための比類のないリソースになりつつあります。「このような実験ができるのは非常に稀です」とノード氏は言います。「PETスキャンは、この治療で起こっているプロセスを垣間見るための、非常に珍しい窓を提供してくれます。」クヌーセン氏のチームはPETスキャンを用いてシロシビンの効果を調べており、別のチームはケタミンの効果を研究しました。「この論文が真に示しているのは、こうした新たな神経回路網の形成を検出できるということです」とロイザー氏は付け加えます。

問題は、PETスキャンと放射性標識は研究者にとって参加者一人当たり数千ドルの費用がかかることです（クヌーセン氏によると、この研究では1スキャンあたり約4,500ドル）。しかし、治療の改善が見込めれば、その効果は十分に期待できます。米国疾病対策センター（CDC）によると、米国では成人の5人に1人近くが臨床的うつ病と診断されており、うつ病は「死亡率、罹患率、障害率、そして経済的損失の大きな要因」となっています。

ロシエ氏によると、この新たな研究は、シナプス形成を加速させることが有益である可能性を示唆しており、SSRIを補完する促進薬などがその一つとなるかもしれない。「抗うつ薬治療中にこうした神経可塑性の変化を促進し、ひょっとするとより早く起こらせることも考えられます」とロシエ氏は言う。これは、効果のある薬を見つけるために何ヶ月もかけて試している多くの人々にとって助けとなるかもしれない。しかし、うつ病がなぜ個人差があるのか​​、そして最適な治療法をどのように予測するのかについては、まだ解明されていない点が多い。（セロトニンではなく神経伝達物質GABAに作用する速効性抗うつ薬が最近、産後うつ病の治療薬として承認されたが、一般的なうつ病の治療薬としてはまだ承認されていない。）

クヌーセン氏は、うつ病の治療を発熱の治療に例える。抗生物質はあらゆる種類の細菌感染症を殺菌できるわけではなく、発熱がウイルスによって引き起こされた場合は効果がない。そのため、医師は処方する薬に自信を持つためには、発熱の正確な原因を把握する必要がある。神経科学者たちは、うつ病の生物学的原因についても同様の理解を切望している。「同じ種類の薬がすべてのうつ病患者に効果があると期待するのは、おそらく少しナイーブすぎる」とクヌーセン氏は言う。「うつ病とは一体何なのか、そしてどのように治療すべきなのかを改めて考えることは、非常に理にかなっている」