遺伝子治療による聴覚障害児の聴力回復を目指す新たな臨床試験

2つの企業が、まれな遺伝性の難聴を持つ子供たちの聴力を回復できるかどうかを調べる臨床試験を開始した。

ボストンに拠点を置くAkouos社とDecibel Therapeutics社は、 OTOFと呼ばれる遺伝子の変異により重度の難聴を患う子どもたちを対象に、実験的な治療法の試験を行っています。フランスのSensorion社も、ヨーロッパで同様の試験を開始する準備を進めています。両社はいずれも、この遺伝子の機能的なコピーを内耳に注入することを目指しています。このアプローチは遺伝子治療と呼ばれ、一度投与するだけで持続的な効果が得られるように設計されています。

乳児の難聴の50～60%は遺伝的要因によるもので、そのうち最大8%はOTOF遺伝子の変異が原因です。米国、英国、ドイツ、フランス、スペイン、イタリアで約2万人が罹患していると考えられています。この遺伝子に変異を持つ人は、聴覚に必要な重要なタンパク質であるオトフェリンが欠乏しています。

「私たちは、すべての周波数における生理的聴覚を回復させ、赤ちゃんが早いうちから聞こえるようになり、話すことを学び、音の完全なスペクトルと範囲で周囲の環境と交流できるようにしたいと考えています」と、デシベル・セラピューティクスの副社長兼臨床研究開発責任者であるヴァシリ・ヴァラヤノプロス氏は語る。

聴覚は、内耳にある数千もの感覚有毛細胞が関わる複雑なプロセスです。音波がこれらの細胞に当たると、細胞は振動し、神経伝達物質と呼ばれる化学伝達物質を放出します。この化学物質は聴神経に電気信号を送り、脳の音を解釈する部位に送られます。ヴァラヤノプロス氏によると、オトフェリンは、この神経伝達物質の放出を制御するスイッチのようなものだそうです。

「このスイッチが壊れていると、音はこれらの細胞に届きますが、化学物質は放出されません」と彼は言います。「スイッチを修理すれば、この回路全体が回復します。」両社は、OTOFの機能的なコピーを有毛細胞に送達することで、オトフェリンタンパク質の生成が促進され、聴覚が回復すると考えています。

これらの細胞に遺伝子を届けるには、耳の後ろに小さな切開を入れ、内耳の螺旋状の部分である蝸牛に薬剤を注入する必要があります。人工内耳もここに挿入されます。これらの装置は電極を用いて聴神経を刺激します。一部の人は音を感知し処理できますが、自然な聴覚は得られません。音はロボットのような、あるいは甲高い音になる場合があり、音楽の複雑な部分を伝えたり、音声と背景雑音を区別したりするのにはあまり適していません。

「遺伝子治療は、会話を理解したり、音楽やより複雑な音風景などを鑑賞したりする能力がより正常になる可能性があるため、魅力的です」と、英国ケンブリッジ大学病院の耳鼻外科医でデシベル試験の主任研究者であるマノハール・バンス氏は言う。

AkouosのCEO、マニー・シモンズ氏はWIRED宛ての電子メールでの声明で、「個人レベルでは、難聴は認知発達と精神的健康に深刻な影響を及ぼす可能性があります」と述べている。（同社はインタビューに応じる担当者を派遣しなかった。）

人工内耳は内耳の繊細な有毛細胞に損傷を与える可能性があるため、現在臨床試験を実施している企業は、人工内耳を装着していない子どもたちを対象にしています。デシベル・セラピューティクス社は、米国、英国、スペインで最大22名の子どもを登録し、5年間の追跡調査を行う予定です。アクーオス社は、米国と台湾の病院で最大14名の参加者を登録し、2年間の研究期間を設ける予定です。両社の担当者は、遺伝子治療を受けた被験者がいるかどうかについては言及を避けました。

遺伝子治療は、オトフェリンタンパク質を欠損した聴覚障害マウスを用いた実験で効果を発揮しました。科学者たちは、マウスの頭部に電極を装着し、耳に音を流すことで聴力の回復を確認することができます。電極は、脳が音に反応するかどうかを測定します。同様の検査が被験者にも行われ、遺伝子治療によって聴力が回復するかどうかが調べられます。

難聴に対する遺伝子治療の試みは今回が初めてではありません。スイスの製薬会社ノバルティスは、感覚有毛細胞の損傷による重度の難聴を抱える成人を対象に、2014年に臨床試験を開始しました。これらの細胞は、加齢や大きな騒音への曝露によって時間の経過とともに損傷を受け、一度死滅すると、体内で再生することができません。皮膚細胞や腸の内壁細胞のように再生することはないのです。

ノバルティスの臨床試験は、損傷した有毛細胞周辺の支持細胞を新しい有毛細胞に変化させる遺伝子を投与することを目的としていました。しかし、参加者の聴力に有意な改善が見られなかったため、同社は2019年に試験を中止しました。

「有毛細胞の再生は困難であることが判明しました」と、コロンビア大学の難聴専門家で、ノバルティスの臨床試験の研究者を務めたローレンス・ラスティグ氏は述べています。被験者の多くは高齢で、既に重度の難聴を患っていたため、有毛細胞へと変化できる支持細胞が少なかった可能性が高いとラスティグ氏は指摘しています。（ラスティグ氏はデシベル臨床試験の研究者の一人でもあります。）

ノバルティスの臨床試験が行われている間、ラスティグ氏らは遺伝性難聴の聴力回復法の研究に取り組んでいました。2019年、ラスティグ氏らはOTOF遺伝子治療を用いて、オトフェリンタンパク質を欠損したマウスの聴力を回復できることを示しました。ドイツの別のグループが2021年に同様の研究結果を発表し、結果が再現可能であることを示しました。

「どんな遺伝子治療でも効果を発揮するには、標的細胞が死んでいてはいけません」と、ハーバード大学医学部の耳鼻咽喉科・神経学教授で、難聴の遺伝子治療を研究しているものの、今回の臨床試験には関与していないジェフリー・ホルト氏は言う。難聴に関連する遺伝子変異の多くは内耳の有毛細胞の死滅を引き起こすが、OTOF遺伝子変異はこれらの細胞を無傷のまま残す。「これはこの戦略にとって良い兆候です」とホルト氏は言う。

臨床試験は18歳まで参加可能ですが、ホルト氏は遺伝子治療はもっと若い時期に行うのが最善かもしれないと述べています。「聴覚系は成熟過程を経ます。音のない状態で既に成熟した後の段階で遺伝子治療を行うと、新しい情報入力をどう処理するか、私たちには分かりません」と彼は言います。大人が子供よりも新しい言語を学ぶのが難しいのは、まさにこのためです。子供の脳は非常に可塑性が高く、簡単に新しいつながりを形成し、新しいことを学ぶことができます。

医師は、子どもが言語能力の発達段階で音を学習できるように、3歳までに人工内耳手術を受けることを推奨しているが、年齢が高くなっても人工内耳の恩恵を受けることができる。

現在の治験はまれなタイプの難聴に対するものだが、両社の研究者は難聴を引き起こす他の遺伝子変異も遺伝子治療で対処できると考えている。

しかし、誰もが難聴に医療介入が必要だと考えているわけではない。デラウェア大学の医学、テクノロジー、障害史研究家で、自身も聴覚障害者であるジャイプリート・ヴィルディ氏は、遺伝子治療は1990年代に始まった人工内耳をめぐる議論の延長線上にあると指摘する。一部の聴覚障害者は人工内耳を聴覚障害者コミュニティへの脅威と見なしている。彼らは、聴覚障害のある子どもが言語を習得する機会を得る前に人工内耳を埋め込むことは、彼らの自立と聴覚障害文化へのアクセスを奪うことになると主張する。「選択肢が提示される前に、しかも親ではなく本人に選択肢が提示される前に、選択肢を消し去ってしまうのは問題です」とヴィルディ氏は言う。

ロチェスター大学の心理学者で公衆衛生研究者のワイアット・ホール氏は、ろう者の健康における言語習得の役割を研究しており、自身もろう者である。ホール氏は、ろう児を持つ健聴者の親は、医療介入やテクノロジーを、子どもが自分たちの知っている世界に適応するための手段と捉えるかもしれないと指摘する。しかし、ホール氏は、ろう者は社会の豊かさに貢献していると指摘する。「ろう者が地球上に存在して以来、人々は常に私たちを救おうとしてきました」と彼は言う。「私たちが今も生きているという事実は、私たちには何らかの進化上の固有の価値がまだ存在し、私たちの違いが私たち皆が生きる世界に貢献していることを示しています。」

彼は必ずしも人工内耳や遺伝子治療に反対しているわけではないが、医療のみに頼って手話へのアクセスを制限するべきだとは考えていない。聴覚障害のある子どもの家族と関わる際には、テクノロジーと手話の両方を活用する「両方」のアプローチを強調する。「遺伝子治療やテクノロジーがうまくいかない場合でも、手話は発達の安全策として存在するのです」とホール氏は言う。