古い薬がコロナウイルスを攻撃する新たな方法を発見する可能性

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フィロポディアを見つけるのは容易ではありません。直径1マイクロメートルにも満たないタンパク質の細い糸が細胞の表面からぶら下がり、まるで暗い部屋の中で手探りで進むように周囲を探ります。通常、フィロポディアは細胞が周囲の細胞を探索し、コミュニケーションをとるのに役立ちます。しかし最近、SARS-CoV-2に感染した細胞を画像化した研究チームが、フィロポディアの奇妙な挙動に気づきました。電子顕微鏡で見ると、フィロポディアは長い間放置されていたジャガイモから芽生えた塊茎のように見えました。巻きひげは節くれだった形状で伸びており、先端が外側に枝分かれしていました。そして、その周囲にはウイルスの芽がびっしりと並んでいました。まるでウイルスが近くの細胞へと旅を続ける途中、ウイルスに便乗しているかのようでした。

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カリフォルニア大学サンフランシスコ校定量生物科学研究所のシステム生物学者ネバン・クローガン氏によると、これらの珍しい糸状仮足の発見は、ほとんど偶然によるものだったという。同氏のチームは、細胞を複製工場に変えるウイルスの能力を阻害する可能性のある薬を探していた。そのために、彼らは感染細胞に生じる変化 ― どのタンパク質が減少または増殖するか、どの細胞プロセスがオンまたはオフになるか ― を探し、ウイルスがどのようにハイジャックを行うかを解明した。次に、ウイルスの計画に支障をきたす薬を探す。具体的には、すでに他の疾患の治療に承認されているか、承認されつつある古い薬だ。チームの最近の探索結果は、土曜日にCell誌に掲載される予定である。

クローガン氏のチームは、世界中の何十人もの研究者を含む大規模な共同研究チームであり、ドラッグリポジショニング（薬剤再利用）と呼ばれる戦略に取り組む数多くのグループのひとつだ。この考え方は、新治療への長い道のりを短縮することだ。この方法が機能する理由の一つは、既存の薬の多くがさまざまな病原体に共通する弱点を突いた、かなり鈍器であるためだ。例えば、ギリアドが10年以上前にエボラ患者の治療薬として開発したレムデシビルを例に挙げよう。この試みは失敗した。しかし今、新型コロナウイルス感染症の治療に役立つという証拠がある。他のドラッグリポジショニングの取り組みでは、さまざまな病原体に対する体の一般的な反応方法を利用している。それがデキサメタゾンの例だ。デキサメタゾンは、通常はクループなどの病気に使用される古いステロイド薬だが、最近、英国のリカバリー試験で、重症の新型コロナウイルス感染症患者の過剰な免疫反応を鎮めるのに有効であることがわかった。

有望な候補を見つけるため、研究者は多くの場合、何千もの化合物のライブラリをくまなく調べ、それらを感染細胞に投与して、安全な量でウイルスを駆除できるものを探す。だがクローガン氏は、そのプロセスはそれよりももっとターゲットを絞ることができると主張する。力ずくのアプローチで最終的にヒット作が見つかるかもしれないが、特定の薬の作用機序についての知識が少ないほど、その前に立ちはだかるハードルは多くなる。彼は、培養皿の中ではうまく機能したが、COVID-19に感染した人々に対する予防効果はプラセボと同程度であることが判明した抗マラリア薬ヒドロキシクロロキンを例に挙げる。「ヒドロキシクロロキンの作用機序を理解せずに試験している人が何千人もいる」と彼は言う。「ちょっと気が狂いそうになる」。そこで研究チームは、ウイルスが細胞の基本的な生物学を書き換え、一部の機能をオフにしながら他の機能を増幅させる仕組みを調べることで、手がかりを見つけようとしている。

4月にネイチャー誌に掲載された最初の研究で、クロガン氏のチームはウイルスとヒト細胞内のタンパク質の相互作用を調べ、それを阻害する薬剤を探しました。彼らはこれらの相互作用のマップを公開し、研究者や製薬会社は、さらなる動物実験や臨床試験の候補としてこのマップを精査しています。

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「薬がどこで効くのかを特定することがはるかに重要です。なぜなら、盲目的にヒト臨床試験や動物実験に進むことは避けたいからです」と、この研究には関与していないマニトバ大学の微生物学者、ジェイソン・キンドラチャック氏は言う。このアプローチは決して確実な成果を保証するものではないが、研究者がより深く研究するための手がかりを生み出す良い方法だ。「これらの情報はすべて驚くほど有用です」と彼は言う。

UCSF主導の新たな研究は、若干異なるアプローチを採用しています。今回は、リン酸化と呼ばれる活性の変化を測定しました。リン酸化は、細胞プロセスのオン/オフを切り替える役割を果たしており、細胞の成長、分裂、死滅から、糸状仮足の形成に至るまで、あらゆるプロセスに関わっています。この活性は、キナーゼと呼ばれるタンパク質によって制御されています。研究者らは、SARS-CoV-2に対する感受性が高いことで知られるアフリカミドリザルの細胞にSARS-CoV-2を感染させ、質量分析法を用いてリン酸化の経時的な変化を観察しました。そして、この活性をヒト細胞中の類似キナーゼにマッピングしたところ、49個のキナーゼで顕著な変化が見られました。

影響を受けた経路の中には、細胞分裂やアポトーシス（細胞死）といった細胞プロセスを阻害するなど、直感的に分かりやすいものもあった。「これは素晴らしいスナップショットです」と、カリフォルニア大学バークレー校の創薬研究者で、この研究には関わっていないジュリア・シャレツキー氏は言う。「ウイルスはただ、細胞があなた、つまりウイルスのためにできるだけ早く働き始めるようにしたいだけなのです。粒子を増やすこと以外はすべて放棄するのです。」

次の課題は、異常なキナーゼを阻害する薬を見つけることだった。「素晴らしいのは、それらに効く薬が実にたくさんあることです」とクロガン氏は言う。チームの候補の多くは抗がん剤で、細胞の異常なプロセスを抑えるように設計されたものだった。それらの入手にあたり、クロガン氏はUCSFの同僚である化学者ケヴァン・ショカット氏に頼った。「彼の冷凍庫を探せば、どんなキナーゼにも阻害剤が見つかります。もし彼が持っていなくても、入手方法を知っています」と彼は言う。

その後、パリとニューヨークの共同研究者らは、キナーゼを阻害することが知られている68種類の化合物を試験し、サルの細胞を死滅させない量でウイルスを排除できる化合物を探した。その点では、ほとんどの化合物は基準を満たさなかった。しかし、クロガン氏によると、6つか7つの化合物は特に有望で、その中には対照群として使用した「レムデシビルよりも強力」なものもいくつか含まれていた。

その中には、CK2と呼ばれるキナーゼを阻害するシルミタセルチブという化合物があり、抗がん剤として試験されています。研究者たちは、タンパク質相互作用に基づく以前のNature誌論文で既にこの化合物を特定していました。そしてその研究の過程で、感染細胞から発生する興味深い構造にも注目しました。彼らはさらに多くの協力者、今度はドイツのフライブルク大学とモンタナ州のロッキーマウンテン研究所に協力を仰ぎ、電子顕微鏡を用いて感染細胞をより詳細に画像化しました。その際に、彼らは異常に細い糸状仮足と、ウイルスとCK2のクラスターを発見しました。

「刺激的ではありますが、まだ初期段階です」と、ケンブリッジ大学で糸状仮足を研究している生化学者のジェニー・ギャロップ氏は語る。パンデミックの影響で自身の研究室が一時閉鎖されたため、彼女は糸状仮足がSARS-CoV-2に何らかの役割を果たしている可能性を示す兆候をインターネットで探していた。そして、そうかもしれないと考えるだけの根拠があった。マールブルグウイルスやエボラウイルスなどのウイルスは、糸状仮足を乗っ取り、それを長く成長させ、枝分かれさせ、ウイルス粒子を近隣のウイルスに運ぶことが分かっている。このメカニズムはワクシニアウイルスで特によく研究されており、ワクシニアウイルスではウイルスが細胞から細胞へと「スーパースプレッディング」する役割を果たしていることが示唆されているとギャロップ氏は指摘する。

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ギャロップ氏によると、問題は微小な糸状仮足の画像化が困難なプロセスであるということだ。研究者たちが短期間でこれほど詳細な画像化を達成できたことは決して容易なことではないが、正しいメカニズムを特定できたかどうかを確認するには、さらなる実験と画像化が必要だ。CK2は多くの細胞プロセスで重要な役割を果たすキナーゼであり、さらに他のキナーゼも糸状仮足の発達に関与しているとギャロップ氏は指摘する。この関連性を確固たるものにするための次の論理的ステップは、CK2阻害剤であるシルミタセルチブが、感染細胞における糸状仮足の成長を実際に抑制するかどうかを調べることだ。

シャレツキー氏は、これが細胞の変化に基づいて薬剤を探索することの限界の一つだと指摘する。基礎となる生物学的知見は有用ではあるものの、細胞プロセスが実際にどのように機能するかについては限られた知識しか持っていないため、因果関係を導き出すのは難しい場合がある。「これは経験に基づいた推測モデルです」と彼女は言う。「細胞を新しいものにさらすと、細胞内で多くの変化が起こるのは当然のことです」。しかし彼女は、Cell誌に掲載された論文で示されたより強力な化合物は、さらなる研究への良い手がかりになる可能性があると付け加える。「このようなアプローチから具体的な成果が得られるのは、非常に喜ばしいことです」と彼女は言う。

今後、キナーゼ阻害剤にとって特に課題となるのは、その毒性です。特定の細胞の生存に必要なプロセスを阻害してしまう可能性があります。さらに、一部の薬剤はCOVID-19治療には適さない可能性があります。ウイルスの複製の多くは発症初期に起こるため、キナーゼ阻害剤は早期介入として効果を発揮する可能性が高いとシャレツキー氏は指摘します。病状が進行するにつれて、免疫系の異常な反応による炎症がより大きな危険となります（これが、デキサメタゾンなどのステロイドが重症患者の治療に有効である理由の一つです）。

「結局のところ、感染中に実際に何が起こっているのか、つまりどの組織が感染しているのか、免疫系が反応しているのか、タイミングや投与量はどうなるのか、というのは別の話です」と彼女は言う。サルの細胞培養皿で有効なものが、生きた動物では効かないかもしれないし、ましてや人間の肺では効かないかもしれない。「たとえ、サルの細胞内でSARS-CoV-2の活動を妨害する可能性のある、よく知られていないキナーゼに対する完璧な阻害剤が見つかったとしても、それが動物モデルで効くでしょうか？」と彼女は問いかける。ある時点で、真相を知る唯一の方法は試験することだ。

クローガン氏は、まさにそれを実行する予定だと述べている。研究で特定された化合物の中には、既に新型コロナウイルス感染症の臨床パイプラインに入っているものもあり、それらについては、企業が高額な試験を請け負うことを彼は喜んで受け入れる。それ以外の化合物については、「もし企業が引き受けないのであれば、いずれ我々が引き受ける」と同氏は語る。特に興味深いのは、化合物の組み合わせの試験だと同氏は付け加え、現在HIV治療に使用されている3種類の薬剤カクテルの成功例を挙げている。おそらく、特定した化合物の1つをレムデシビルと併用し、より低用量でウイルス除去効果を高めるかどうかを調べることになるだろう。「まず生物学的な研究を行うことで、特定の組み合わせにたどり着いた時に、はるかに賢明な判断を下すことができます」と彼は言う。「敵についてより多く知れば知るほど、打ち負かしやすくなります。」

2020年6月27日午後7時EST更新：このストーリーは、研究でテストされたキナーゼ阻害剤を入手した UCSF の研究者を正しく特定するために更新されました。

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