ヒドロキシクロロキンの奇妙でねじれた物語

1600年代半ば、ペルーで奉仕していたイエズス会の司祭が有益な情報を得ました。彼は、現地の先住民が特定の種類の木の樹皮を熱病の治療に使用していたことを知りました。おそらく自らも現地の病気を何度か経験したであろう司祭は、この「熱の木」の赤褐色の樹皮を手に入れ、ヨーロッパへ輸送しました。1670年代には、後に「イエズス会の樹皮」と呼ばれるようになったこの樹皮は、バラの葉、レモン汁、ワインとともに、特許薬として広く利用されるようになりました。

これが、この樹皮の驚くべき効能が薬理学（およびミクソロジーの副業）で果たす役割の始まりでした。1700 年代半ば、スウェーデンの多作な分類学者カール・リンネがこの樹皮がスペインのチンチョン伯爵夫人の治療に効果があったという空想的な（虚偽の）話を聞き、この木の属にCinchona という名前を付けました。1820 年にフランスの化学者がその有効成分である植物アルカロイドを単離し、キニーネと名付けました。その苦味はマラリア予防と治療の特徴となっただけでなく、ヨーロッパ人が赤道征服に持参したジンとよく混ざる薬用炭酸水（「トニック」）のベースにもなりました。今日、キニーネはビターズ、ベルモット、アブサンに含まれています。次回マンハッタンやサゼラックを注文するときは、ペルー人に少しだけレチャイムをあげてください。

致命的な病気を治療するが、特定の気難しい木でしか育たない薬は、化学者が生きがいを感じる類のものだ。1800年代にキニーネを合成する試みが失敗したとき、偶然に最初の合成色素（美しい藤色の色合い）が作られた。第一次世界大戦後、風土病のマラリアが連合国兵士とほぼ同程度にドイツの拡張主義的な野心を抑制したとされると、ドイツは科学者に問題解決を命じた。バイエルという染料会社がキニーネの課題に取り組み、ある程度有用な代替品を合成し、世界市場を持つ製薬大手となった。第二次世界大戦で米国がドイツの医薬品とキニーネを生産するジャワのキナの木の両方を入手できなくなったとき、米国人は基本的にドイツ人捕虜からレシピを盗み、それを効果的な治療薬に変えた。

その薬はクロロキンと呼ばれていました。クロロキンには、やや忍容性に優れたヒドロキシクロロキンという類似薬があります。ご存知かもしれません。

そうですね。ヨーロッパの植民地主義的衝動を円滑にするために先住民の知識から抽出された薬が、20世紀後半の軍事冒険の原動力となり、何百万人もの命を救いました。しかし、一部のマラリアを引き起こす寄生虫がクロロキンへの耐性を獲得し始めた頃、新たな科学がこの薬の第二の人生を示唆し始めました。いくつかの実験室研究では、クロロキンがウイルスと闘い、人間の免疫システムの過剰反応を抑制できることが示唆されました。1950年代半ばには、医師たちは自己免疫疾患である狼瘡（ループス）と関節リウマチの治療にヒドロキシクロロキンを使用していました。この薬は入手しやすく、副作用も管理しやすいものでした。そして、非常に古い薬であるため、特許を保有する製薬会社はありません。つまり、安価です。

実行可能。安全。入手可能。安価。これ以上何を求めるでしょうか？

2019年12月に中国・武漢で新型コロナウイルスが出現した際、人々がこの古い薬について憶測し始めたのも当然だった。クロロキンはウイルスと戦う薬として既に広く知られていた。4世紀にわたる科学の歴史が、この終末論的な現代に突如として現れたのだ。2月までに、中国の複数の研究チームがクロロキンとヒドロキシクロロキンを使った小規模な臨床試験をこの新しい病気に対して開始し、そのうちのいくつかはすぐに効果を報告した。シンプルで馴染みのある薬が希望を与えていたのだ。

それでも、パンデミックウイルスの影響を受けている数千人、いや、間もなく数百万人に及ぶ人々に薬を投与する前に、その薬が安全で効果的であり、投与によるメリットがリスクや副作用を上回ることを非常に確信する必要があります。クロロキンに関する中国の研究は、これまでのところ予備的で小規模なものでした。また、言語の壁、国際的な学術誌へのアクセスの制限、そして相互不信などにより、中国のデータは必ずしも世界の情報エコシステムに反映されるわけではありません。薬が本当に効くのかどうか、誰も権威を持って知ることができませんでした。

しかし、「効くのか？」という質問は、聞こえるほど簡単ではありません。ペニシリンほどの成功を収める薬はほとんどなく、ほとんどの薬はより穏やかな効果があります。つまり、それらの可能性のある効果を、単なる統計的なノイズと区別することが難しいということです。通常の状況では、それらを区別するには、骨の折れる時間のかかる研究プロトコルと統計分析が必要です。しかし、パンデミックの緊急性は、状況を極めて異常なものにします。重症患者でいっぱいの集中治療室を目の当たりにすると、医師は自分の患者が重症になる前に統計が出るのを待つことはできないと感じ始めます。政治家は勝利、または問題に対処していることを示す何かを探し始めます。そして、世界の技術および経済のエリートは、ソーシャルメディアで自分たちの意見（4分の1、半分、または完全に焼き上がったもの）を広め、手っ取り早い解決策と売り上げを上げる機会を探し始めます。結局のところ、インフルエンサーとインフルエンザは同じ語源を共有しています。

ここで問題となるのは、薬が病気を治療するかどうかだけではありません。科学的方法の核心は、仮説を立て、それを検証するためのデータを収集するというプロセスです。これは、（この場合）薬が主張通りの効果を発揮すること、つまり、あなたが見ていると思う効果が偶然や幸運、あるいは幻影ではないことを確実に確認する方法です。単純に聞こえますが、実際には曖昧で複雑で、しばしば論争を巻き起こします。ヒドロキシクロロキンをめぐるこの歪んだ物語は、実際には物事をいかにして知るかという問題、つまり20世紀初頭以来、気候変動、ワクチン、経済政策など、あらゆる存在に関わる決定を決定づけてきた問いについてです。私たちは失敗と苦い経験から、真実を見つけるために時間をかけた場合にのみ、少なくとも良い決定を下すチャンスが得られることを学びました。同時に、それは困難な闘いとなることも知っています。詐欺師、権力欲の強い人、空想家が、科学者や政策立案者が科学的方法の重苦しいプロセスと微妙な結果に苦闘する一方で、自分なりの真実を主張するのです。なぜなら、今後もパンデミックや災害は起こるだろうからです。そして、COVID-19の場合と同様に、科学とそのツールだけがその影響を和らげることができます。しかし、COVID-19の場合と同様に、人間は科学を駆使し、そのツールを駆使することで事態は混乱を招きます。ヒドロキシクロロキンで起こったことは大失敗でしたが、この話を語り継ぐことで、次回同じような混乱を避けることができるかもしれません。

ウイルスは厳密には生物ではなく、脂肪、デンプン、タンパク質に包まれた遺伝物質に過ぎません。しかし、生物を利用して増殖・拡散するため、進化の力によって効果的に形作られ、標的の特性に合わせて同調します。ウイルスは細胞に付着し、いわばウイルスの着陸装置は、細胞表面のタンパク質のトポロジーに正確に固定されるように形作られます。そのドッキング部位にクリックすると、ウイルスは細胞を小さな膜で包み込みます。まるで航空母艦の甲板上の戦闘機のように、ウイルスは細胞の内部へと持ち上げられます。そこで、ウイルスの遺伝子は細胞自身のゲノムに滑り込み、支配権を握り、細胞にウイルスのコピーをさらに作り出させます。最終的に細胞は破裂し、新しいウイルスのコピーが拡散し、このプロセスが再び始まります。

仮説ですが、クロロキンとヒドロキシクロロキンはこれらすべてを台無しにする可能性があります。着陸装置の着陸を可能にする生化学反応、つまりグリコシル化と呼ばれるプロセスを阻害します。そして、これらの薬はエレベーターシャフト、つまり巻き込んだ膜の泡の酸性度を変化させ、ウイルスにとって住みにくい状態にして感染を防ぐようです。

いずれにせよ、実験室では効果があります。数十年にわたり、研究者たちはクロロキンとヒドロキシクロロキンを、エイズを引き起こすヒト免疫不全ウイルスを含む多くのウイルスに対して試してきました。2019年に出現した新たな病原体であるSARS-CoV-2は、重症急性呼吸器症候群を引き起こした前身のSARS-CoVと同様に、コロナウイルスと呼ばれる科に属しています。2004年には、ベルギーの研究チームが実験室でSARS-1にクロロキンを試し、成功したように見えました。細胞にクロロキンを塗布すると、ウイルスは複製できなくなります。

ペトリ皿の中の細胞は人間ではない。しかし、たとえ証拠が乏しいとしても、パンデミックの初期段階でこの薬を再び試すのは理にかなったことだった。救急室や集中治療室は呼吸困難に陥った患者で溢れかえっており、率直に言って、最前線の医療従事者たちには他にできることがほとんどなかったのだ。

3月9日までに、米国はヒドロキシクロロキンとクロロキンの不足に直面していた。約1週間後、ニューヨーク市で新型コロナウイルス感染症患者の急増が続く中、モンテフィオーレ医療センターおよびアルバート・アインシュタイン医科大学の感染症部門長、リーゼ＝アン・ピロフスキー氏に話を聞いた。当時、どちらの薬も推奨データはごくわずかだったにもかかわらず、クロロキンは新型コロナウイルス感染症患者に対する標準的な治療法であり、再利用されたHIV抗ウイルス薬も併用されていた。「禁忌がない限り、全員がクロロキンを投与されます」とピロフスキー氏は語った。他に何ができたというのだろうか？彼女の病院は、当時実験段階だった抗ウイルス薬レムデシビルの臨床試験に参加していたが、その研究以外ではレムデシビルは入手できなかった。ピロフスキー氏自身は、回復期血漿の使用を推奨していた。これは、ある病気から回復した人の血液から作られる、数十年前からある治療法だが、新型コロナウイルス感染症に対する効果は検証されていなかった。彼らは持てる限りの手段を尽くしてウイルスに対処しようとしていた。人々は病気になり、死にかけていた。戦争に挑むのは、欲しい薬ではなく、手持ちの薬なのだ。

2020年初頭の可能性：ヒドロキシクロロキンは効果があるかもしれない。あるいは効果がないかもしれない。あるいは症状を悪化させるかもしれない。誰にも分からない。

その隙間に飛び込んだ最初の人物の一人が、ミネソタ大学医学部の熱心な感染症研究者であり教授でもあるデビッド・ボウルウェア氏だ。2015年に国立衛生研究所でエボラ出血熱の薬の治験に携わった彼は、すぐにこの新型ウイルスの治療薬の治験に手を貸すことを申し出た。

3月初旬、彼と彼のチームはボストンで開催されるHIV会議に出席する予定だったが、その時点で誰もどこかへ出かける予定はなかった。「私たち全員が4日間の自由時間を得て、この仕事に完全に集中することができました」とボウルワー氏は当時私に語った。彼のチームはその時間を活用して、ヒドロキシクロロキンの研究計画をまとめた。

まさにこの段階、つまり科学者がこうした「研究プロトコル」を考案する段階こそが、情報収集の複雑さが増す段階です。よくある言い回しですが、これは真実です。得られる答えは、どのような質問をするかによって決まります。今回のケースでは、ボウルワー氏のチームは、入院患者、つまり病状が重篤化した患者には薬を試験しないことに決めました。「もし薬が効くなら、早期に病状の進行を変える可能性が高くなります」とボウルワー氏は言います。

彼らはそれが効くことを期待した。しかし、結果は分からなかった。その答えを見つけるために、彼らは古典的な構造を提案した。数百人に薬を投与し、同数の人にプラセボ（不活性の偽薬）を投与する。プラセボを投与された人たちは「対照群」となり、薬の効果を区別するために、薬以外はすべて同じことを経験する。研究者も参加者も、誰がどのグループを投与されたかは最後まで分からない。これは「二重盲検」試験と呼ばれる。そして、研究者側の無意識の偏見さえも避け、人間集団間の違い（社会経済的、人口統計的など）が結果を歪めないように、参加者はランダムに各グループに割り当てられる。

つまり、大規模な二重盲検ランダム化比較試験である。ボウルワーのチームは2つの試験を提案した。1つは、感染者と接触した人のヒドロキシクロロキンの発病予防効果（「曝露後予防」）を調べるもので、もう1つは、症状の発現直後に薬を服用することで症状の悪化を防げるかどうかを検証するものだった。これは「早期治療」と呼ばれた。3月13日、米国食品医薬品局（FDA）はこの試験を承認した。普段は慎重で地道な取り組みを繰り返す機関が、驚くほど迅速にゴーサインを出したのだ。連邦政府の科学的政策立案への対応は、その後数ヶ月にわたって重要な点で揺らぐことになるが、今回の試験はそうした揺らぎの一つにはならなかった。

ボウルワーはほぼ即座に被験者登録を開始した。統計的妥当性を確保するには、実験群と対照群のそれぞれにCOVID-19を発症させるだけの人数が必要だった。研究者たちは数値を計算し、誰がどの症状に罹患したかを調べ、数週間で答えを出す。結果をまとめて学術誌に掲載すれば、それは科学となる。

ただし、物事は期待通りに動くだろうというボウルワーの合理的な期待は、ソーシャルメディアで話題のブレンダーが羽根を回し、シリコンバレーの日和見主義と米国大統領の辛口の意見を混ぜて、どろどろのガスパチョを作っていることを考慮に入れていなかった。

本来あるべき姿ですか？いや、違います。

最も保守的な科学者でさえ、実験の正式な報告が懐疑的な査読者の壁を突き破り、不可解な承認を得て出版されるまで何ヶ月も何年も待つ（インクで！紙で！郵送で！図書館に！）ことが、今日の新しい知識を広めるための理想的なシステムだとは信じていません。しかし、ほとんどのジャーナルにオンライン版があるにもかかわらず、物事は今でも主にそのように機能しています。しかし、COVID-19パンデミックは、情報拡散の歴史上奇妙な時期に発生しました。第一に、その正式なシステムはすでに崩壊の過程にありました。出版と学術的年功序列のプレッシャーにより、査​​読付きジャーナルに掲載される科学の一部は精査に耐えられず、多くの科学者が「再現性の危機」という厳しい現実を内面化しています。正式な査読と出版が何かを真実にするわけではありません。これが、生物医学科学がより新しいアプローチを採用していた理由の一つである。物理学棟と数学棟の中庭を挟んだ向かい側の同僚たちが何年も前にたどり着いていたアプローチである。つまり、著者が入力を終えるとすぐにオンラインで公開できる「出版前」または「印刷前」の論文である。

それは良いことです。より速く、より自由な情報、そしてより平等なレビューを意味します。しかし、名ばかりの専門家が名ばかりの知識を広める方法における門番制度を見直すことで、他の人々もこのゲームに参加できるようになりました。出版ツールやソーシャルメディアへの広範なアクセスのおかげで、ほとんど誰もが専門知識の象徴を活用できるようになりました。世界的なパンデミックの危機は信念の危機と交差し、対立する科学的見解が何らかの形で政治的イデオロギーに結びついてしまいました。少しグーグル検索するだけで、誰もが真実のように見えるもの、つまりそもそもその人が聞きたかったものを見つけることができます。もしそれらの情報が広まり、その背後にある科学的見解が難解であったり、未熟であったりすると、すぐに誰もがそれに賛同し始めます。

3月13日、まさにそれが起きた。FDAがボウルワースの綿密に練られた治験を承認したのと同じ日だ。ジェームズ・トダロという名の医師が、クロロキンが新型コロナウイルス感染症に効果があり、それを証明する論文を書いたとツイートした。さて、これは査読付き学術誌に掲載された「論文」でもなければ、プレプリントですらなかった。グレゴリー・リガノという弁護士と、スタンフォード大学の博士号を持つトーマス・ブローカーという生化学者が共著したGoogleドキュメントだった。それは、その時点までのクロロキンに関する研究をすべて非常によくまとめた内容だった。論文には、物議を醸した感染症専門医であるフランス人研究者ディディエ・ラウールの研究も引用されていた。ラウールは数日後、ヒドロキシクロロキンがヒトの新型コロナウイルス感染症に効果があることを示す結果を得たと主張した。

絶え間なく続く「いいね！」とリツイートの雨は、一気にバイラルな嵐へと発展した。シリコンバレーの有力ブログ「Stratechery」はGoogleドキュメントへのリンクを貼った。リガノ氏はFox Newsに出演。イーロン・マスク氏もリンク付きの文書についてツイートした。マラリアにクロロキンを服用したと語るマスク氏は、さらに、医療教育会社「MedCram」が制作したヒドロキシクロロキンとCOVID-19に関する動画へのリンクもツイートした。同社は新型コロナウイルス関連のニュースでアクセス数を伸ばし始めており、ヒドロキシクロロキンのエピソードは一気に注目を集めた。

オリジナルのGoogleドキュメントは、クロロキンが注目に値するという説得力のある主張を展開していた。過去のパンデミックでの使用の試み、細胞や動物での研究、中国での予備的な結果などだ。もちろん証拠ではないが、魅力的なヒントにはなった。しかし、結局のところ、クロロキンの開発者たちは見た目ほどの人物ではなかった。

初期作業の大半はリガノ氏が行っていた。彼のLinkedInのプロフィールによると、リガノ氏はジョンズ・ホプキンス大学のバイオインフォマティクス修士課程を休学中で、スタンフォード大学の医薬品開発プログラムのアドバイザーを務めていた。しかし、ジョンズ・ホプキンス大学のバイオインフォマティクスプログラムの責任者は、リガノ氏は実際にはプログラムを休学していたわけではなく、授業を1つしか受講していなかったと私に話した。また、スタンフォード大学のプログラムの共同ディレクターは、リガノ氏と面識はあるものの、決して「アドバイザー」ではないと私に話した。リガノ氏がTwitterで知り合ったトダロ氏は、元眼科医で現在はプロのビットコイン投資家である。そして、ブローカー氏はスタンフォード大学の生化学者ではなかったことがわかった。彼はスタンフォード大学に在籍していたが、現在はアラバマ大学でコロナウイルスではなく全く異なるウイルス科を研究している、引退したウイルス学者である。ブローカー氏は論文への関与を否定し、トダロ氏とリガノ氏はすぐに論文から彼の名前を削除した。

彼らの考えが必ずしも間違っていたとは言い切れない。しかし、必ずしも正しかったとも言い切れない。それでも、このアイデアは光ケーブルを伝わる光子のように、シリコンバレー中に波紋のように広がった。Facebook、Amazon、Apple、Googleはテクノロジー業界の破壊的イノベーションの大半を吸収し、起業家たちは既に資金を注ぎ込む対象としてバイオテクノロジーに興味を持っていた。そして、彼らのリバタリアン的な性向は、ベンチャーキャピタルの指を突き入れられる組織的な監視の目を常に探していることを意味する。猛威を振るうパンデミックのさなか、20世紀型の臨床試験モデルにエリート主義的に頼り続ける医療界は、格好の標的に見えた。

スピードへの欲求は現実のものであり、シリコンバレーのより卑劣で基本的な本能に作用した。技術者に必要なのは夢と、最小限の機能を持つ製品、そして会社を立ち上げる意志だけだと考えられているのだ（スタンフォード大学の学士号は役に立つ）。成功を運ではなく才能と直感の結果だと考えさせられると、薬の有効性をテストする厳しさと、製品を市場に出す苦労をすぐには区別できないかもしれない。しかし、これらは異なる目標を持つ異なるプロセスなのだ。シリコンバレーでは、何かがうまくいくかどうかは、それが売れるかどうかとは別物であり、ひょっとすると全く関係がないかもしれない。

これを、同じ人々の一部が信奉する健康とウェルネスに対する定量化された自己、n-of-1アプローチと組み合わせると、科学ではなく、若者の血液を若返りのために輸血し、栄養ダイエットシェイクをディストピアSF映画の食べ物として再ブランド化する4時間ボディの人々によって宣伝される疑似科学になります。 「テクノロジー、特にシリコンバレーは、物事を破壊し、くだらないことを試して、それを壁に貼り付けるだけでうまくいき、すべてを変えると信じている」と、ヘルスケアで長い歴史を持つある投資家は言います。「米国では、ワクチンと治療薬の承認を得るために、テクノロジー業界が信じ、真実であると判明したすべてのものと完全に相反する、実証済みの方法がありました。」

米国で死者が増加し、ロックダウンによって経済が混乱に陥る中、裕福で成功したベンチャーキャピタリストの中には、システム全体がナンセンスだと主張し始めた者もいた。著名な逆張り投資家で、PayPal、LinkedIn、Squareの元幹部であるキース・ラボア氏は、「ランダム化比較試験はひどい考えだ。健康寿命の延伸を阻む最大の障害だ」とツイートした（ラボア氏はメールでの質問には回答を検討することに同意したが、私が送った質問には返信しなかった）。ランダム化比較試験は時間がかかりすぎるだけでなく、今回の場合は不要だとラボア氏らは主張する。代わりに、実際にヒドロキシクロロキンを服用した数万人の経験といった「リアルワールドデータ」を用いて、何らかのデータ活用を試みればよいのだ。

突飛な話ではありません。ランダム化比較試験は、科学者が言うように、ゴールドスタンダードです。しかし、因果関係を解明する、あるいは少なくともその感覚を掴み始めるための唯一の方法ではありません。二重盲検法は現実的ではない場合もありますし、自然や状況によっては、条件の変化がどのように異なる影響をもたらすかを観察する絶好の機会となる場合もあります。観察研究、既存データの遡及的分析、小規模研究をグループ化したメタアナリシスなど、これらはすべて有用であり、パンデミックにバイオテクノロジーのスパゲッティを投げ込んで何がうまくいくかを見るよりは確かに優れています。しかし、回復期血漿が治療法として広く使用されるようになる数ヶ月後、何が起こったか見てみましょう。10万人近くに投与された後、血漿は安全であるように見えましたが、その有効性を示す証拠は限られていました。

しかし、もし様々な意見をまとめて特徴づけることができれば、テックインフルエンサーたちが提案していたのは、観察のパラメータが事前に定義された研究ではなく、私たちのデジタルライフの雑多なデータ、つまり何気なく収集されたあらゆるデータを何らかの形で表にまとめ、人がヒドロキシクロロキンを摂取したかどうか、いつ、どのように摂取したかとの相関関係を明らかにする研究だったように思われます。自己を定量化し、それをすべての人に適用することで、他者を定量化するのです。

公平を期すために言うと、パンデミックの最中に厳格で時間のかかる検査を要求する倫理性については議論する価値がある。ある意味、これは今の医学と将来の科学の問題だ。ヒドロキシクロロキンは正しく投与されれば、深刻な副作用はほとんどない。十分に理解され、ほぼ安全な薬だ。なぜ全員に投与し、それぞれの結果を監視しないのか？これはまさにシリコンバレー的なアプローチだ。リスクは中程度、リターンは大きい。「テクノロジー系の人材が医療に参入してくるのはありがたい。なぜなら、私たちは物事を違った視点で考えるべきだと考えているからだ。斬新な考え方を持つことは素晴らしい。しかし、斬新な考え方は非論理的な考え方や無関心な考え方とは違う」と投資家は私に言った。「もしあなたがテクノロジー系の人間で、ヒドロキシクロロキンを使うべきでない人にそれを配るなんて、一体何なんだ？ 重症化する人もいるんだから」

たとえ病気にならなくても、その計画には依然として問題がある。効くかどうかわからない薬を人に与えるのは倫理的に問題がある。そして、いったい誰がそうした成果を追跡するのだろうか？ 医療に対する「ビッグデータ」アプローチは、逸話的な証拠や直感による歪みや偏りの影響を受けやすく、これはまさに、厳密で大規模なランダム化比較試験が避けようとしている誤りだ。しかし、数十年にわたってこうした試験はますます複雑で高価になり、政府からの資金提供も頭打ちになっている。主な結果として、製薬会社は自社で試験に資金を提供するようになり、巨大な潜在的市場を持つ薬に集中するインセンティブが高まっている。これは多くの場合、ライフスタイル薬がより高価になり、価値ある公衆衛生ソリューションや集団規模の利益をもたらす薬が減ることを意味する。つまり、バイアグラが増え、バンコマイシンが減るのだ。特許取得されていない薬であるヒドロキシクロロキンの治験に携わる研究者たちがなかなか支持を得られなかったのも無理はない。一方、多国籍製薬企業ギリアド・サイエンシズが推進する高価な抗ウイルス薬レムデシビルは、NIHとホワイトハウスから治験への支持を得て、現在では米国の新型コロナウイルス感染症治療の標準薬となっている。キツネたちは皆、自分の鶏小屋を経営しているのだ。

シリコンバレーでこの薬への熱狂が巻き起こった同じ週、オラクルの会長であり、世界で5番目に裕福な人物であるラリー・エリソンは、ドナルド・トランプと交渉を始めた。ワシントン・ポスト紙によると、エリソンはクロロキンとヒドロキシクロロキンを治療薬として用いる大規模な研究を提案したいと考えていた。エリソンは、オラクルが人々のこの薬の使用と健康状態を追跡するウェブサイトを開発し、そのデータから、時間と費用がかかるランダム化比較試験で最終的に明らかになるであろうあらゆる情報を予測できると提案した。（エリソンは広報担当者を通じて、ホワイトハウスの広報担当者と同様に、これらの議論に関する私の質問への回答を拒否した。）

エリソン氏は強い印象を与えたようだ。ワシントン・ポスト紙の報道によると、その会話の直後、トランプ大統領は新型コロナウイルス感染症対策の上級顧問と会談し、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、そして念のためレムデシビルの承認プロセスを迅速化できるよう政府に要請した。緊急使用許可（UEA）は過去のパンデミックの際にも導入されており、緊急時に優先順位を下げて使用できる可能性がある治療薬を認めていた。レムデシビルは国立衛生研究所（NIH）の支援を受けた大規模無作為化試験の最中だった。一方、ヒドロキシクロロキンには同様の支援はなかった。

大統領の緊急性は公衆衛生の問題だけではなかった。トランプ氏は新型コロナウイルス感染症は消滅すると約束していたが、米国の対応は完全に軌道から外れていた。3月6日のCDC（疾病対策センター）への悲惨な訪問中、トランプ氏は自身の科学的洞察力を誇示し、「私はこの分野が好きだ。本当に理解している。私が理解していることに人々は驚いている」と述べた。しかし、水面下では、この感染症の広範な検査を開始するプログラムを妨害していた。これらの検査の不備は、3月が進むにつれて、すでに数千人のアメリカ人が感染していたことを意味していた。トランプ氏はジャーナリストのボブ・ウッドワード氏に個人的に、新型コロナウイルス感染症は危険な疫病レベルの病気であることを認めていたが、同時にTwitterなどでマスコミを非難し、暴落する株価を底上げしようとしていた。 （「パニックを起こしたくない」と、9月にパンデミックの深刻さを軽視した理由を問われた際に彼は述べた。）そしてその間、あらゆるモデル、あらゆる感​​染症研究者、あらゆる疫学者が、最悪のケースでは死者数が数百万人に上ると推定される、指数関数的増加に瀕する症例数と致死率の曲線を見ていた。

奇跡的な治療法というのは、かなりいい話に聞こえたに違いありません。

3月19日に大統領が記者会見を開いたのですが、本当に奇妙なものでした。

大統領はここでヒドロキシクロロキンの売り込みを始めた。「非常に有望な初期結果が得られました。非常に、非常に有望です。この薬はほぼすぐにでも提供できるようになります」と大統領は述べた。FDAも全面的に協力し、「承認プロセスを経て、承認されました」と付け加えた。

これはほとんどの点で事実に反していました。結果がほとんど出ていなかったのです。大統領は、ヒドロキシクロロキンがマラリア、狼瘡、関節リウマチの治療薬として承認されており、医師が適応外処方できるという意味で発言したのかもしれません。あるいは、FDAの承認を得ていたボウルワーの臨床試験についても言及していたのかもしれません。大統領が混乱した可能性は十分にあります。

大統領はFDA長官のスティーブン・ハーン氏を紹介したが、ハーン氏は慎重な姿勢を示した。クロロキンはCOVID-19への使用を検討する価値があるとハーン氏は述べた。「繰り返しますが」とハーン氏は述べ、「臨床試験、それも大規模で実用的な臨床試験の枠組みで実施したいと考えています」と続けた。

しかし、ホワイトハウスが水面下で推し進めていたのは、これではなかった。同じ時期、政権は保健福祉省生物医学先端研究開発局（BARDA）の長官としてワクチン開発の責任者を務めるリック・ブライト氏に対し、ヒドロキシクロロキン開発計画に加わるよう圧力をかけていたとされている。ブライト氏の最終的な内部告発報告書によると、保健福祉省の法務顧問はブライト氏のチームに対し、ホワイトハウスはバイエル社から間もなく提供される数百万回分のクロロキンの寄付に対応するため、クロロキンの治験薬承認手続き（INNDR）を望んでいると伝えたという。ブライト氏は上司を説得し、クロロキンの有効性に対する支持を控えめにした緊急使用許可（Emergency Use Authorization）を認めさせた。「潜在的な健康リスクに関する透明性のある情報なしに、未検証の薬であるクロロキンをアメリカ国民に広く普及させようとする取り組みに抵抗したため、私はBARDAから外された」とブライト氏は下院エネルギー商業委員会の小委員会で述べた。

3月27日、FDA（米国食品医薬品局）は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療薬としてヒドロキシクロロキンとクロロキンの緊急使用許可を発表し、これらの薬が重症患者に使用可能になった。処方箋は急増し、そのほとんどはこれまで処方したことのない医師からのものだ。臨床試験にボランティアとして参加する人の多くは、コミュニティースピリットから参加している。中には、潜在的に重要な薬を入手したいという希望から、プラセボ群にランダム化されるリスクを負う人もいる。ヒドロキシクロロキンが広く入手可能になったことで、誰も治験に参加しなくても入手できた。この許可は、この薬が本当に服用する価値があるのか​​どうかを見極める努力を阻害するという、逆説的な効果をもたらした。

ミネアポリスに戻ったボウルワーは、突然、自分のプロトコルに必要な統計的検出力を得るのに十分な被験者を集められないことに気づいた。研究は外来患者、つまり入院していない人たちを対象としており、全国各地から参加できた。彼らはどこからでも参加できたのだ。そして、メールが突然届かなくなった。ボウルワーも他の人たちと同じニュース記事ばかり読んでいた。その理由は理解できた。「半分の人は、明らかに効果があるから非倫理的な実験だと考えている」と彼は4月に私に語った。「そして、残りの半分の人は、明らかに危険だから行うべきではないと考えている」

すでに1,200人が登録していました。あと180人必要でした。あと少しでした。

大統領の支持は、極端に党派的な政治的困難をさらに深めた。トランプ支持者は、マスク着用を避けるのと同様、ヒドロキシクロロキンの使用を政治的忠誠の証と見なし始めた。ヒドロキシクロロキンによる健康被害の可能性について穏やかに警告することさえ、不忠誠の合図とみなされるようになった。製薬会社は治験を強く求めなかった（ヒドロキシクロロキンのような特許切れのジェネリック医薬品を扱う製薬会社サンドは治験の実施を試みたものの、参加者が集まらず中止した）。政府もレムデシビルの時のように治験を強く求めなかった。こうした状況でボウルワー氏のチームは宙ぶらりんの状態になった。ボランティアたちでさえ、自分たちの意見を彼に伝えてきた。「4月中旬までに、人々の意見は固まっていました」と彼は言う。「効果があるか危険かのどちらかで、参加希望者はごくわずかでした」

私はボウルワー氏に、臨床試験の参加者が、自分たちが試験している薬が効くかどうかについて意見を持つというのは普通のことなのかと尋ねた。

「いや」と彼は言った。「普通ではないが、政治的な問題になった臨床試験に関わったことは一度もないと思う。臨床試験が進行中に政治的な問題になったことは一度もないと思う」

臨床研究者がボランティアに頼る「疑わしきは罰せず」という態度と他者への善意は、大統領のせいで消え失せてしまった。「失うものは何もない」とトランプ大統領は4月の記者会見で述べた。「『さあ、数年かけて実験しよう。試験管と実験室で実験しよう』などと言っている暇はない」。数日後、FDAの元長官2人が、有効性データが不足しているため、緊急使用許可は最悪のアイデアだったと公言した。しかし、大統領は事態の収拾を遅らせるつもりはなかった。

ああいう軽率なアプローチ（まあ、いいじゃないか）は、医師を目の前の患者に利益をもたらす可能性と、将来的に患者に利益をもたらさない確実性との間で天秤にかけなければならない立場に追い込む。これはひどい選択だ。しかも、このアプローチは特権という霧の中に存在している。文字通り、そして比喩的に、十分な富を持っているか、十分な保険に加入している人々だけが、ミスを犯す余裕がある。薬が効くなら、彼らは誰よりも早くそれを手に入れた。それが何の効果もなくても構わない。そして、それが害を及ぼすなら、彼らは自分を救うための医療を受けることができる。この概念全体は個人に自律性を与えているように見えるが、不十分な情報に基づいて決定を下すことは自律性ではない。それは絶望であり、後に病気になるすべての人を犠牲にすることになる。この危険な戦術的個人主義は、地域社会に対する個人の責任と、全体的な科学的知識の両方を低下させる。病人はパニックに陥ったニヒリストになり、誰も何も学ばない。

1970年代以降、ある一族の疫学者たちは、非常に大規模なランダム化比較試験こそが、そうした自己中心的なニヒリズムに対する科学的な防壁となり得ると主張してきました。ほとんどの薬が中程度の効果しかもたらさないのであれば、試験には数千人の参加者が必要です。科学者や企業が社会的なニーズや商業的なニーズに突き動かされて肯定的な結果を得ようとする場合、質の高いエビデンスを得るにはランダム化が不可欠です。政策や治療法を変えるには、ランダム化が唯一の方法です。

少なくとも、マーティン・ランドレイというオックスフォード大学の研究者はそう考えていた。オックスフォード大学医学・疫学教授であり、ビッグデータ研究所の所長代理を務めるランドレイは、大規模な心臓病臨床試験で名を馳せ、近年は政策立案に携わり、こうした大規模臨床試験に関する規制の簡素化に取り組んでいた。新型コロナウイルス感染症のパンデミックは、彼にそのアイデアを実行に移す機会を与えた。ボウルワーがヒドロキシクロロキンのプロトコルをまとめたわずか数週間後、ランドレイと、流行期の臨床試験実施の専門家であるピーター・ホービーは、さらに大きなものを構築した。はるかに大きなものだ。

「リカバリー」とも呼ばれるCOVID-19治療ランダム化評価試験では、何千人ものCOVID-19患者を入院後すぐにさまざまな薬をテストするグループに分ける。英国のCOVID-19対応の他のほぼすべての側面は、地元の隠語で言えば大失敗だったが、このことだけは正しかった。ランドレイとホービーは、全国の病院の入院プロセスにこの研究への患者の同意を組み込む承認を得た。国民保健サービスの電子カルテにより、COVID-19にかかった人々に何が起こったかを追跡するのは簡単で、彼らがリストにあるすべての薬について測定することにした結果は、最も単純な死亡率だった。人々は単純に死亡したのだろうか？「パンデミックのときには、ただもがいているだけでは役に立ちません。どの治療法が有効で、どの治療法が無効かを判断するには、ランダム化試験の基本原則に戻る必要があります」とランドレイは言う。

彼らが最初に選んだ薬は既に入手可能でしたが、効果があるかどうかは誰も確信していませんでした。ステロイドであるデキサメタゾンは、新型コロナウイルス感染症が持つ二重の脅威のために物議を醸していました。初期段階では、この病気は一般的なウイルスのように作用し、特に肺の細胞にダメージを与えます。しかし、病気の第2段階では、人自身の免疫システムが過剰反応を起こし、広範囲にわたる損傷を引き起こし、時には死に至ります。ステロイドは免疫抑制剤であり、この過剰反応を鎮める一方で、良好な免疫反応も抑制してしまいます。そのため、ステロイドが第1段階に悪影響を与えるよりも、第2段階に良い影響を与えるかどうかは明らかではありませんでした。

もう一つの候補薬は、モンテフィオーレ医療センターを含む多くの病院が頼りにしているHIV抗ウイルス薬の併用療法だった。

当初、ランドレイとホービーはヒドロキシクロロキンを治験薬に含めていなかった。4月に追加した。「多くの人が関心を持つ選択肢でした」とランドレイは言う。「治験に含まれていなくても、多くの人がいずれにせよ使うことになるでしょうから」（ランドレイは米国での「騒ぎ」を認識していたが、他の地域でもこの薬を推奨する人々がいた。「私は米国大統領のことだけを言っているのではありません」と彼は言う。「彼はあらゆる分野で著名な支持者ですから」）。必要なのは、ヒドロキシクロロキンを服用する人が数千人、服用しない人が最大4000人いれば、それで治験薬の有効性を判断することができた。

ミネソタ州に戻って、ボウルウェア氏のチームが統計的に有意な結果が得られるだけの参加者をなんとか集めることができたのは5月初旬になってからだった。彼らは12人が1つのGoogleドキュメントを共有し、3日間で結果を書き上げ、2本の論文をニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に送った。どちらの論文も否定的な結果を示した。ヒドロキシクロロキンは対照群よりも症状を緩和する効果はなく、感染者と接触した後に病気になるのを防ぐこともできなかった。論文は完璧ではなかったが、データは明確だった。薬が効かなかったのだ。そして、論文をNEJM誌に提出したその日に、「ホワイトハウスから曝露後予防法について尋ねるメールを受け取った」とボウルウェア氏は言う。「忘れられない日だった。」

国民はまだ知らなかったが、トランプ大統領の付き添いの一人が新型コロナウイルスの検査で陽性反応を示していた。ホワイトハウスのスタッフはボウルワー氏が曝露後予防法の研究に取り組んでいることを知っており、大統領の医師は試験結果を見たがっていた。「平時であれば、もちろん問題ありません、と言うでしょう」とボウルワー氏は言う。しかしNEJMは、初期の著名な編集者にちなんで名付けられたインゲルフィンガー・ルールに従っており、データがすでにどこかで報告または提出されている場合は、NEJMで発表することはできないとされている。ボウルワー氏は、ホワイトハウスがデータを公開し、同誌での自身のチャンスを台無しにしてしまうのではないかと懸念していた。

そこでボウルワー氏はホワイトハウスに断りを入れた。スタッフには、チームの分析はまだ進行中だと伝えた。「『我々が把握しているデータに基づくと、これは推奨しません』とは言いました」と彼は言う。「私の判断に基づいて推奨したのです」。しかしボウルワー氏は、ホワイトハウスの医師には、少なくとも服用は安全だと伝えた。

「トランプの主治医になるなんて想像できますか？ トランプは明らかにそれを望んでいますし、何があろうともそれを手に入れるでしょう」とボウルウェア氏は言う。「彼が何をしたかったのか、そしてアメリカ大統領に対して何が最善の判断だと彼が考えたのか？ それにノーと言うのは難しい」

数日後、大統領は記者会見で実際にヒドロキシクロロキンを服用していると発表した。「大統領はヒドロキシクロロキンを非常に有望な予防薬と見なしていると常に述べてきましたが、服用は必ず医師に相談するべきです」と、ホワイトハウス報道官のサラ・マシューズ氏はメールで述べた。「大統領自身も予防薬として服用しており、個人的にもヒドロキシクロロキンに自信を持っています」

ボウルワー氏がホワイトハウスの医師に対し、ヒドロキシクロロキンは効かなくても安全だと語った数週間後、権威ある医学誌「ランセット」がその希望の光さえも消し去る研究結果を発表した。それは臨床試験ではなかった。表面的には、6大陸の約10万人の新型コロナウイルス感染症患者の転帰を検討した観察研究だった。ビッグデータとしてはかなり大規模なものだった。著者らは、データによりこの薬が致命的となる可能性のある心臓疾患の有意な増加を引き起こし、そのリスクがベネフィットを上回る可能性があることが示されたと述べた。この論文の影響は甚大だった。数日以内に、世界保健機関は主要な研究のうちヒドロキシクロロキン群を一時停止すると発表した。世界中の規制当局は、さらなる研究の中止や使用承認の取り消しについて騒ぎ始めた。

ランドレイは納得しなかった。「観察研究なのに、人々が論文を真剣に受け止めていることに、少し苛立ち、失望しました」とランドレイは言う。「薬を投与された人と投与されなかった人では、測定したり、うまく解明したりできない様々な点で異なっているのです」。しかし、それでもなお、この複雑な関係は現実のものだった。英国の保健当局は、何が起こっているのかを知りたがっていた。彼らの要請を受け、ランドレイはデータ監視委員会に、彼自身や他の研究者には見せずに、これまでの研究結果を予定外に調査するよう依頼した。明確な利益や害の兆候がないか調べるためだ。

実際、ランセット誌に掲載された論文は多くの人々に不評だった。タイでは、マラリア研究者のジェームズ・ワトソン氏が、子供たちを寝かしつけた金曜日の夜にその論文を読んだ。「最初に思ったのは、心毒性への影響はあまりにも大きくて現実にはあり得ない、ということでした」とワトソン氏は語る。彼はオックスフォード大学マヒドン校熱帯医学研究ユニットの上級研究員で、当時はヒドロキシクロロキンの研究で薬理学を担当していた。彼にとって、ランセット誌に掲載された統計データは怪しいものだった。論文には、ヒドロキシクロロキンが引き起こす可能性のある最も危険な種類の不整脈についてさえ触れられていなかったのだ。「最も重要なデータが欠けていました」とワトソン氏は言う。

翌日、ワトソンの上司に電話がかかってきた。英国の保健当局が研究を中止するというのだ。研究チームは衝撃を受けた。これはおかしいと思われた。彼らは論文のリバースエンジニアリングを行うため、土曜日に緊急会議を開いた。彼らは論文に方法論的な欠陥があるに違いないと考えていた。しかし、それは間違いだった。実際の説明ははるかにひどいものだった。

翌週にわたって、ワトソンはランセット誌や、論文の筆頭著者でボストンのブリガム・アンド・ウィメンズ病院の著名な心臓専門医であるマンディープ・メーラとメールのやり取りをした。結局、データはサージスフィアという会社から提供されたものだった。この会社は設立13年で、患者の医療記録を扱った経験がほとんどない、やや謎めいた会社だった。人々はすぐに怪しい点に気づき始めた。データは出身国別ではなく大陸別に集計されていたのだ。しかし、ガーディアン紙の記者がオーストラリアのデータが同国の新型コロナウイルス感染症の統計と一致していないことに気づいた。「このデータはでたらめかもしれないと考え始めました」とワトソンは言う。彼はランセット誌と著者らに説明を求める公開書簡を書き、ボウルワーを含む数百人の研究者が署名した。「誰もがこの論文を読んでいて、誰もがそれぞれ難しい、奇妙な部分に気づいていたのです」とワトソンは言う。

ヒドロキシクロロキン推進派も同様に活発化した。最初の白書を執筆したジェームズ・トダロは、もう一つの白書「空想の実験」を執筆し、その中でもこの白書の持つ現実的な問題点をことごとく列挙した。皮肉の二重螺旋だった。当時、多くの研究者がこの薬が効かないと疑っていたにもかかわらず、彼らはそう主張する質の低い論文を批判していたのだ。一方、この薬の使用を支持する人々は、この質の低い論文を、効果的な薬が不当に抑制されている証拠として喧伝していた。

メーラ氏は広報担当者を通じて、インタビューやメールでの質問への回答を拒否した。サイエンティスト誌に対し、論文発表前にサージスフィアのデータに問題があることは認識していなかったと述べ、他の質問は論文の他の著者の1人に委ねた。その著者はその後、ユタ大学の非常勤講師の職を解雇され、3人目の著者であるサージスフィアの創設者サパン・デサイ氏もシカゴの病院を退職した。

Surgisphereの数値を用いた論文のどこが間違っていたのか、確かなことは誰にも分からないが、Surgisphereの根拠となるデータが、実際にヒドロキシクロロキンを服用した患者の実際の転帰を反映していないことは明らかだ。おそらく、このジャーナルはあまりにも性急に動きすぎて、著者にデータ責任の基準を強制できなかったのだろう。誰もが、COVID-19に関するあらゆる新たな情報が科学界や主流メディアに拾い上げられ、精査されるという、非常に速いスピードで動いていた。絶望が、彼らを脆弱にさせたのだ。

ランドレイ氏のデータモニターでは心臓疾患を患う患者は見つからず、治験は続行された。「これは重要な決断だったと思います。なぜなら、これほど広く使用されている薬の場合、正しい答えを得ることが非常に重要だったからです」と彼は言う。「その時点でも、この治療が効くかもしれないと思っていました。まだ分かりませんが。」

その後、事態は加速した。わずか数日で、ボウルワーの最初の論文が発表された。リカバリー試験は、ヒドロキシクロロキン投与群の中止を発表した。薬剤が危険だったからではなく、データ分析の結果、効果がないことが示されたためだ。サージスフィアの騒動後、研究を再開していたWHOも、その後まもなく、リカバリー試験と同じ理由で再び中止した。NIHも同様だった。

ランセット誌はサージスフィアの論文を撤回した。この論文は、米国大統領を含む支持者たちにヒドロキシクロロキンが効くと思わせるという、混乱を招いた効果をもたらした。ホワイトハウス報道官のマシューズ氏は、撤回された論文を「メディアが盛んに宣伝した誤解を招く研究」の例として挙げた。しかし、FDAは締めくくりとして、この薬の緊急使用許可を取り消した。いくつかの小規模な研究はまだ進行中で、医師は技術的には適応外処方を行うことができる。しかし、備蓄されている数千万回分は、もはやCOVID-19には使えない。結局のところ、効かないのだ。

終わり。

はは、いや、冗談だよ！もちろん、それで終わりじゃなかった。大規模臨床試験の結果、ヒドロキシクロロキンはCOVID-19の標準治療薬候補から外れた。一部の研究者は、この薬が早期に、あるいは異なる用量で使用すれば、まだ証明されていない小さな効果を発揮する可能性があると考えている。その可能性はあるし、誰もその効果を永遠に知ることはないかもしれない。

それは普通のことだ。物事を知る方法を知るには、限界を知ることも重要だ。科学はすべて、定かではないまでも、定かではない。

7月には、ヒドロキシクロロキンに効果がないことを示した2つの大規模ランダム化試験が発表された。しかし、ホワイトハウス経済顧問ピーター・ナヴァロはテレビでこの薬を宣伝し続けた。早くからこの薬を推奨していたプロパガンダサイト「ブライトバート」は、「アメリカの最前線の医師たち」を名乗るグループの動画を投稿し、同様にヒドロキシクロロキンを称賛し、その終焉は「組織的な攻撃」の結果だと説明した。大統領と息子は動画をシェアした。マドンナも同様だ。動画の主な発言者の一人は、教会を兼ねた診療所を経営する医師であることが判明した。すぐに、彼女が悪魔の受胎が病気の原因であるという本を書いたことが明らかになったが、それは事実ではない。

ちなみに、組織的な攻撃についてのこの発言は、アメリカの最前線医師団の「調査医」であるジェームズ・トダロ氏によるものです。

連邦政府の科学インフラがあれば、こうした政治化やおかしな動きをすべて未然に防ぐことができたかもしれない。平静を訴えるシンプルなメッセージと、実際の臨床試験の調整があれば、混乱と曖昧さを一掃できたはずだ。しかし、それは実現しなかった。そうした実用的な情報があれば、非科学的なインフラがやりたい放題のことをするのを阻止できたはずだ。科学者よりも賢いことを証明したり、奇跡の治療法があると示したり、政治的混乱を引き起こしたり。25万人以上のアメリカ人の命を奪ったパンデミックの最中に、そのような時間の無駄は人命の無駄だったのだ。