レーザーがケタミンのうつ病治療の秘密を明らかにする

先月、 FDA（米国食品医薬品局）は、ケタミンの鼻スプレー版であるエスケタミンを、治療抵抗性うつ病の治療薬として承認しました。ケタミンがパーティードラッグであることはご存知でしょうが、実際には世界保健機関（WHO）の必須医薬品リストに掲載されている麻酔薬として、はるかに幅広い用途があります。科学者たちは、ケタミンが脳内の特定の受容体と相互作用することで、どのようにして麻酔効果を発揮するのかをかなり正確に理解しています。しかし、ケタミンの抗うつ効果に関しては、研究者たちはまだほとんど解明できていません。

しかし、ここで少し光明が。本日Science誌に、ケタミンを投与されたマウスの脳における特異な発見が報告された。うつ病の影響を模倣するためにストレスホルモンを投与されたマウスは、神経細胞の信号伝達を助ける小さな突起である樹状突起スパインを失った。しかし、ケタミンを投与すると、12時間後にマウスの脳にはスパインが約半分に再生し始めた。奇妙なことに、研究者たちはケタミン投与直後、スパイン再生の約9時間前に行動の変化に気づいた。この発見はケタミンの抗うつ効果を100％説明するものではないが、科学者たちがより効果的なケタミン治療を開発するきっかけとなる可能性がある。

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まず、研究者たちが生きたマウスの脳内の微細構造をどのようにして撮影できたのかについてお話ししましょう。答えはもちろん、プリズムとレーザーです。彼らは特に前頭前皮質と呼ばれる領域をターゲットにしており、左の写真でその様子が分かります。研究者たちは脳の片側にプリズムを埋め込み、レーザー光を照射すると、プリズムの斜辺が反射性の銀でコーティングされており、光がプリズムで反射して脳の反対側に当たるようにしました。この埋め込み手術によってプリズム側の脳は当然損傷を受けましたが、画像化したい側の脳は無傷のままでした。

通常のマウスの脳にレーザーを照射しても何の役にも立ちません。そのため、研究者たちは、ニューロンに黄色蛍光タンパク質を発現するように遺伝子操作されたマウスを使用しました。「顕微鏡から発せられる赤外線レーザー光がこれらの細胞に当たると、黄色蛍光タンパク質が励起されます」と、研究の共著者であり、ワイル・コーネル・メディシンのフェイル・ファミリー脳・心研究所の神経科学者兼精神科医であるコナー・リストン氏は述べています。「その蛍光信号は同じ光路を通って顕微鏡に戻ります。」

こうしてリストン氏らは、ニューロンとそのスパインの画像を撮影することができ、上の画像をご覧ください。基準値は正常に機能しているマウスの脳です。下は、ストレス体験に反応して副腎から放出されるストレスホルモンであるコルチコステロン（CORT）を投与した後の画像です。「CORTは可塑性を促進し、覚醒を促し、特定の種類の学習と記憶を促進することができます」とリストン氏は言います。「しかし、このホルモンの高濃度に長期間さらされることは、おそらく良いことではありません。」

さて、上のグラフの下部にあるケタミン投与後の画像を見てください。スパインが復活しているのが分かります。しかし奇妙なのは、研究者たちがケタミンを投与されたマウスにおいて、スパインが再生するよりも前に行動の変化に気づいていたことです。「これは当初の予想とは相反するものでした」とリストン氏は言います。「少なくともこれらのニューロンにおいては、新しいスパインの形成は行動効果の誘発に必要ではなかったはずです。なぜなら、行動効果が先に現れていたからです。」

ここで、この研究の重要な注意点に触れておきます。マウスは人間ではないということです。マウスの脳は人間ほど複雑ではなく、特にこの研究で対象とした前頭前皮質は顕著です。そして、マウスの行動の複雑さは人間に遠く及びません。

「ここで重要なのは、マウスが厳密にはうつ病を患っているわけではないということです」と、マウスの脳に対するケタミンの効果を研究してきたイェール大学の精神科医、アレックス・クワン氏は言う。「マウスは単に慢性的なストレスを経験しているだけで、それがうつ病のモデルとなることはあっても、うつ病そのもののモデルではありません。」実際、うつ病はニューロンのスパインの働きをはるかに超えるものです。遺伝子、脳内で渦巻く化学物質、そして環境の影響が関係しているのです。

しかし、研究者ができるのは、マウスが慢性的にストレスを受けていることを示す行動を見つけることです。例えば、マウスは甘い水を味わえなくなります。「これは、うつ病の患者が以前は好んでいた食べ物の味覚を失うのと似ているかもしれません」とリストン氏は言います。

もう一つの重要な注意点は、これらの研究者たちがケタミンが脳にどう作用するかを完全に理解しようとしたわけではないということです。うつ病が様々な要因が複雑に絡み合った結果であるように、ケタミンは脳の構造的側面を超えた、様々な生化学的レベルで作用します。

例えば、ケタミン投与直後には脳内の神経伝達物質グルタミン酸の急上昇が見られます。「これらの脳領域を再び活性化させるには、2つの方法があるようです」と、ケタミンを研究するイェール大学の精神科医ジェラルド・サナコラ氏は述べています。「1つは、刺激を強めることです。主にグルタミン酸の大量放出を引き起こしますが、実際には回路を活性化させる新たな接続を形成します。」

つまり、ケタミンは脳の可塑性、つまり神経構造が静的ではないという性質を利用している可能性がある。したがって、これらの新たな発見は、抗うつ効果が平均1週間しか持続しないケタミンの効能を高める可能性を示唆している。

「これらの新しい接続の形成は、ケタミンの抗うつ効果を持続させる上で重要であることが示されていますが、その方法は私たちが予想していたものとは異なっています」とリストン氏は言います。「効果を急性的に誘発するためには必須ではありませんが、長期的に持続させるためには必要なのです。」この知見は、精神科医がケタミンの治療効果を延長させるのに役立つ可能性があります。なぜなら、人間の脳内でニューロンの発達を促進する簡単な方法があるからです。「運動は新しいニューロンの誕生を促進し、新しい接続の形成を促進することが知られています。ですから、運動のような単純なことが、これらの効果を増強するのに役立つ可能性があると考えられます。」

研究者がケタミンの脳への作用を解明すればするほど、その魅力を最大限に引き出し、副作用、特に体外離脱体験を克服することに近づいています。この副作用は、ケタミンをパーティードラッグとして人気を博しながらも、治療においては困難なものにしています。「私たちが探しているのは、ケタミンの作用機序です。そうすれば、ケタミンと同じ治療効果を持ちながら副作用のない、より標的を絞った治療法を開発できるでしょう」と、メリーランド大学医学部でケタミンを研究する神経薬理学者トッド・グールド氏は述べています。

なぜこんなに面倒なことになっているのでしょうか？うつ病の治療を求める患者の30～40%は、SSRIなどの既存の薬では十分な治療を受けていないからです。たとえ最終的に効果が現れたとしても、効果が現れるのは遅く、今まさに苦しんでいる人にとっては大きな問題となります。「既存の薬は、通常、最大の効果を発揮するまでに数週間、場合によっては数ヶ月かかります」とグールド氏は言います。「ケタミンは数時間から数日で効果を発揮します。」しかし、すべての人に効果があるわけではありません。

精神医学はケタミンという強力なツールを発見したが、それは依然として謎に包まれている。しかし、プリズムやレーザー、そしてマウスの脳があれば、解決できる問題ではない。

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