脳内化学物質がニューロンに運動開始のタイミングを知らせる

コーヒーカップに手を伸ばすたびに、神経科学的な謎が浮かび上がります。自発的に腕を伸ばす直前、脳の運動野にある何千ものニューロンが電気活動のパターンを爆発的に活性化し、その電気活動は脊髄を伝わり、さらに腕を伸ばす力を生み出す筋肉へと伝わります。しかし、この高度に同期した活動の直前、脳の運動野は比較的静かです。コーヒーカップに手を伸ばすような自発的な動作において、ニューロンに動作の直前や直後ではなく、正確にいつ行動すべきかを指示する「ゴー」信号は、まだ見つかっていないのです。

ハーバード大学医学部のジョン・アサド率いる神経科学者グループは、eLife誌に最近発表した論文で、ついにこの信号の重要な一端を明らかにした。それはドーパミンと呼ばれる脳内化学物質の形で現れ、大脳皮質の深部に位置する領域でドーパミンがゆっくりと増加していく様子が、マウスが動き出す瞬間、つまり数秒先の未来を的確に予測していた。

ドーパミンは脳の神経伝達物質の一つとして広く知られています。神経伝達物質は、ニューロン間を行き来する速効性の化学伝達物質です。しかし、今回の研究では、ドーパミンは神経調節物質として作用しています。神経調節物質とは、ニューロンにわずかな変化を与えてより持続的な効果をもたらす化学伝達物質のことです。例えば、ニューロンが他のニューロンと電気的に通信する可能性を高めたり低くしたりといった作用があります。この神経調節調整機構は、多数のニューロンの活動を調整するのに最適です。ドーパミンは、運動システムが動作を行うタイミングを正確に決定するのを助けていると考えられます。

この新たな論文は、脳内で神経調節物質が果たす重要かつ多様な役割に関する知識を広げる最新の成果の一つです。近年の技術進歩により、神経科学者は脳全体を網羅するネットワーク内で作用する神経調節物質を観察できるようになりました。この新たな発見は、脳内に漂うこれらの調節物質に関する長年の見解を覆し、これらの分子がどのようにして脳が絶えず変化する環境の中で内部状態を柔軟に変化させているのかを具体的に明らかにしています。

動きを調整する

いつ動くかという突然の判断に何が寄与しているかを明らかにするため、アサド氏らはマウスを訓練し、舐める動作をすればジュースの報酬が得られると認識させました。ただし、舐めるタイミングは、音と光のペアを合図に3.3秒から7秒の間に設定した場合に限られました。これにより、マウスはいつでも動くかどうかを判断できる柔軟な時間的余裕を持つことができました。その結果、マウスの運動のタイミングは試行ごとに大きく変化しました。

しかし、研究者たちは、運動が起こるたびに、ニューロン周囲の液体で満たされた空間におけるドーパミン濃度の上昇が一定の閾値に達した直後に起こることを発見した。ドーパミン濃度が非常に急速に上昇すると、運動は反応期の早い段階で起こり、ドーパミン濃度がゆっくりと上昇すると、運動は遅くなった。

ドーパミンの瞬間的な影響に「本当に驚きました」とアサド氏は語った。「今でも驚きです」

しかし、ドーパミン濃度が臨界閾値を超えるたびにマウスの動きが起きたわけではない。これは神経調節物質に期待される効果と矛盾すると、ハーバード大学の医学博士課程学生で本論文の筆頭著者であるアリソン・ハミロス氏は指摘する。神経調節物質はニューロンの発火頻度を増減させる変化をもたらすが、その変化は毎回一対一で対応するわけではない。今回のケースでは、マウスに正確な動きのタイミングを指示する信号の主要な構成要素はドーパミンだったが、動きの「ゴー」信号に関与する他の神経調節物質や神経活動については、さらなる調査が必要だ。

ボストン大学の神経科学者マーク・ハウ氏は、この論文を「重要な貢献」と称賛し、「ドーパミン信号にゆっくりと変化する変化があり、それがいつ動くかに影響しているという考え方は斬新だ。私はそんなことは予想していなかった」と述べた。

ハウ氏らによる過去10年間の研究で、ドーパミン濃度は行動開始の数十ミリ秒から数百ミリ秒前に急上昇することが実証されていました。そのため、神経科学者たちはドーパミンが動作を開始すべきかどうかのシグナル伝達に関与していることを知っていました。今回の論文では、ドーパミン濃度が数秒かけてゆっくりと変化し、動作を開始するかどうかだけでなく、いつ動作を開始するかという決定に直接影響を与えることも示しています。これは、ドーパミン濃度が低下する運動障害であるパー​​キンソン病の患者が適切なタイミングで動作を開始するのに苦労する理由を説明するのに役立つ可能性があります。ゆっくりと変化するドーパミン濃度が臨界閾値に達することは稀だからです。

ドーパミンが運動の神経調節因子として働くという発見は、比較的新しいものです。神経科学者たちは長年にわたり、報酬が差し迫っていることを脳に伝えるドーパミンの役割を研究してきました。実際、アサド氏のチームは、彼らが観察したゆっくりと変化するドーパミンの上昇は、脳が報酬が間もなく来るかどうかを判断するために用いる上昇信号と同じである可能性があると考えています。脳は報酬信号を効果的に利用して、いつ動くべきかを正確に判断するように進化してきた可能性があると、科学者たちは示唆しています。

ドーパミンのような神経調節物質が、いつ動くかを決める際になぜ関与するのかについては、ゆっくりと変化する神経調節信号によって脳が環境に適応できる可能性がある。このような柔軟性は、常に全く同じタイミングで動きにつながる信号では得られない。「動物は常に、ある程度、世界の真の状態について不確かな状態にあります」とハミロス氏は述べた。「毎回同じやり方で行動することは望ましくありません。それは潜在的に不利になる可能性があります。」

ゆっくりと形成される行動

神経調節物質の機能の一部は数十年前から知られていますが、神経科学者たちは、その機能の程度や仕組みを解明する研究の初期段階にあります。ドーパミンなどの神経伝達物質はすべて、特定の条件下で神経調節物質として作用する可能性があるという点では広く認められています。特定の状況下で分子がどのような役割を果たしているかは、その機能と活性によって定義される傾向があります。一般的に、神経伝達物質は1つのニューロンから別のニューロンにつながるシナプス間隙に放出され、数ミリ秒以内にイオンチャネル型受容体タンパク質のゲートを開き、イオンやその他の荷電分子がニューロンに流れ込み、内部電圧を変化させます。電圧が閾値を超えると、ニューロンは他のニューロンに電気信号を発します。

対照的に、神経調節物質は皮質のあらゆる部位から大量に放出され、脳脊髄液を介してより多くのニューロンに到達します。代謝調節型受容体に結合し、数秒から数分かけて作用し、ニューロンが電気信号を発する可能性を高めたり低くしたりします。神経調節物質は、ニューロン間の接続の強度を変えたり、特定のニューロンの「音量」を他のニューロンと比較して上げたり、さらにはどの遺伝子がオンまたはオフになるかにさえ影響を与えます。これらの変化は個々のニューロンに起こりますが、数千、数百万のニューロンの受容体に着地する神経調節物質分子がネットワーク全体に広がると、睡眠覚醒サイクルから注意や学習に至るまで、あらゆる神経機能に影響を与える可能性があります。

脳全体に浸透させることで、神経調節剤は「脳の広い領域の興奮性を、多かれ少なかれ同じ方法、あるいは同時に制御することを可能にする」と、1980年代後半の神経調節剤に関する先駆的な研究で広く知られるブランダイス大学の神経科学者、イヴ・マーダー氏は述べた。「基本的には、局所的な洗脳、あるいはより広範囲にわたる洗脳を作り出し、多くのネットワークの状態を同時に変化させているのです。」

神経調節物質の強力な作用は、これらの化学物質の異常なレベルが多くの疾患や気分障害を引き起こす可能性があることを意味します。しかし、最適なレベルにおいては、神経調節物質は脳の糸を操る秘密の操り人形師のように、回路を際限なく形成し、活動パターンを生物にとって最も適応的な形へと刻々と変化させます。

「神経調節システムは、想像できる最も素晴らしいハックです」と、シドニー大学の神経生物学者マック・シャイン氏は述べた。「非常に拡散した信号を送っているにもかかわらず、その効果は正確です。」

脳の状態の変化

ここ数年の技術革新の飛躍的な進展により、神経科学者は小規模回路における神経調節物質の研究から、脳全体をリアルタイムで観察する研究へと進む道を切り開いてきました。これは、代謝調節型神経受容体を修飾する新世代のセンサーによって可能になりました。特定の神経調節物質が受容体に作用すると、受容体が光るのです。

北京大学の李玉龍氏の研究室は、2018年に神経調節物質アセチルコリン用の最初のセンサーを開発して以来、こうしたセンサーを数多く開発してきた。同氏の研究チームの仕事は「自然の設計を利用」し、これらの受容体がすでにこれらの分子を巧みに検知できるように進化しているという事実を利用することだ、と李氏は述べた。

イェール大学の神経科学者ジェシカ・カーディン氏は、これらのセンサーを使った最近の研究を「氷山の一角。今後、これらすべてのツールを使う人が大量に出てくるだろう」と述べている。

2020年にプレプリントサーバーbioarxiv.orgに投稿された論文で、カルディン氏らは、リー氏のセンサーを用いてマウスの大脳皮質全体のアセチルコリンを測定した初めての研究者となった。神経調節物質として、アセチルコリンは注意を調節し、覚醒に関連する脳の状態を変化させる。アセチルコリンはニューロンを回路内の活動からより独立させることで、常に覚醒度を高めると広く信じられていた。カルディン氏のチームは、数百から数千のニューロンしかない小規模回路ではこれが当てはまることを発見した。しかし、数十億のニューロンを持つネットワークでは逆のことが起こり、アセチルコリンのレベルが高いほど、活動パターンの同期が多くなる。ただし、同期の程度は脳の領域と覚醒レベルにも依存するため、アセチルコリンはどこにでも均一な影響を及ぼすわけではないことがわかる。

昨年11月にCurrent Biology誌に掲載された別の研究も、神経調節物質ノルエピネフリンに関する長年の定説を覆すものでした。ノルエピネフリンは、突然の危険な状況を警告する監視システムの一部です。しかし1970年代以降、睡眠の特定の段階ではノルエピネフリンはこのシステムに関与していないと考えられてきました。今回の研究では、スイス、ローザンヌ大学のアニタ・リュティ氏らが、リー氏の新しいノルエピネフリンセンサーとその他の技術を用いて、ノルエピネフリンが睡眠のすべての段階で停止するわけではなく、実際には必要に応じて動物を覚醒させる役割を果たしていることを初めて示しました。

「私たちは非常に驚きました」とリュティ氏は述べた。「（私たちの研究結果は）睡眠を別の状態の領域へと引き上げました。単に覚醒時に起こることを停止させるだけではないのです。」

神経調節物質の調節

アサド、カルディン、リュティの研究室による新たな研究では、一度に1種類の神経調節物質のみを研究しましたが、研究者たちは神経調節物質は常に連携して作用することを強調しました。現在、多くの研究室が、脳への影響をより包括的に理解するために、複数の神経調節物質を同時に研究することを目指しています。

研究者たちは、いくつかの神経調節物質が互いに調節し合うという証拠にも注目しています。例えば、マリファナの有効成分と同じ受容体に結合する神経調節物質であるエンドカンナビノイドは、個々のニューロンから放出される神経調節物質の量を最適な範囲に保つのに役立つようです。

だからこそ、エンドカンナビノイドは「私たちの生存に不可欠」だと、メリーランド大学医学部の神経科学者で、20年近くにわたりエンドカンナビノイドがドーパミンに与える影響を研究してきたジョセフ・チア氏は語る。「私たちの脳には、この小さな分子がほとんどあり、それがシナプスの微調整を行っているのです。」

マーダー氏にとって、神経調節物質を単独で研究することは、「ただそこに光があるからという理由だけで、電球の下で鍵を探すようなものです」と彼女は言った。「調節作用というものは、決して直線的でも単純でもないのです。」

オリジナルストーリーは、数学、物理科学、生命科学の研究の進展や動向を取り上げることで科学に対する一般の理解を深めることを使命とする、 シモンズ財団の編集上独立した出版物であるQuanta Magazineから許可を得て転載されました。

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