なぜ一部の人はコロナに感染しないのか、その謎

誰もが「コロナバージン」、あるいは「ノビド」と呼ばれる、あらゆる理屈を無視してコロナウイルスを回避した人を知っています。しかし、賢明な用心深さ、単なる幸運、あるいは友人の少なさといった理由だけでなく、こうした人々の免疫力の秘密は遺伝子に隠されているのでしょうか？そして、それがウイルスと闘う鍵となるのでしょうか？ 

パンデミックの初期には、世界中の科学者の小規模で緊密なコミュニティが、Covid Human Genetic Effortと呼ばれる国際コンソーシアムを設立した。その目的は、なぜ一部の人々がCovidで重症化している一方で、他の人々は軽い鼻水で済むのか、その遺伝学的説明を探すことだった。 

しばらくして、研究チームは、繰り返し強い曝露を受けているにもかかわらず、全く感染しない人がいることに気づいた。最も興味深いのは、重症化して集中治療室に入院した人のパートナーのケースだ。「そうした人の配偶者の中には、マスクを着用できない状態で夫や妻の世話をしていたにもかかわらず、感染しなかった人が数人いたことが分かりました」と、ニューヨークのロックフェラー大学の臨床微生物学者、アンドラス・スパーン氏は述べている。 

スパーンは、免疫を持っているように見えるこれらの個体を調査するためのプロジェクト部門を設立する任務を負いました。しかし、まずは十分な数の個体を見つける必要がありました。そこでチームはNature Immunology誌に論文を発表し、その取り組みの概要を説明しました。最後に「世界中からの被験者を歓迎します」と控えめに記しました。 

スパーン氏によると、反響は圧倒的だったという。「文字通り何千通ものメールを受け取りました」と彼は言う。応募が殺到したため、多言語対応のオンラインスクリーニング調査を実施せざるを得なくなった。これまでに世界中から約1万5000件の応募があったという。 

これらの人々が既存の免疫を持っている可能性があるという理論は、歴史的な例によって裏付けられている。HIV、ノロウイルス、再発性マラリアを引き起こす寄生虫に対する自然免疫を付与する遺伝子変異が存在する。なぜCOVID-19が違うのか、と研究チームは合理化した。しかし、免疫学の長い歴史の中で、感染に対する先天的な抵抗力という概念はかなり新しく、難解なものだ。興味を持つ科学者さえわずかだ。「非常にニッチな分野で、医療や研究の分野でさえ、少し軽視されています」と、カナダのマギル大学医学部の准教授であるドナルド・ヴィン氏は言う。遺伝学者はこれを正式な遺伝学として認識しておらず、免疫学者は正式な免疫学として認識していないと彼は言う。明確な治療目標があるにもかかわらず、そうなのだ。「なぜ誰かが感染できないのかを理解できれば、感染を防ぐ方法も理解できるはずです」とヴィン氏は言う。 

しかし、免疫のある人を見つけることはますます困難になっています。多くのボランティアが名乗りを上げていますが、ウイルスにおそらく遭遇したにもかかわらず、抗体を持っていない（感染を示す）という狭い基準を満たすのはごく少数です。最も有望な候補者は、あらゆる論理を覆して、高リスクであるにもかかわらずCOVID-19に感染しなかった人々です。例えば、COVID-19陽性患者に常にさらされている医療従事者、あるいは感染が確認された人と同居していた、あるいはもっと良いことにベッドを共にしていた人々です。 

チームが適任者を探し始めた頃には、大規模なワクチン接種プログラムにも反対する動きが出始めていた。「誤解しないでほしいのですが、多くの人がワクチン接種を受けていました。それは素晴らしいことです」とヴィン氏は言う。「しかし、彼らは私たちが求めている人たちではありません」。一方で、未接種者を探すことは「やや特殊な層を招き入れることになります」。呼びかけに応じて数千人が殺到し、そのうち約800人から1000人がその厳しい条件に合致した。

そして、感染力の高いオミクロン変異株が出現した。「正直に言って、オミクロンはこのプロジェクトを台無しにしてしまった」とヴィンは言う。候補者のプールは劇的に減少した。しかし、スパーンはオミクロンの冒涜をより肯定的に捉えている。オミクロンの波を生き延びた新兵がいたという事実は、生来の抵抗力の存在を裏付けるものだからだ。 

大西洋を越えたアイルランドのダブリンでは、グループのもう一人のメンバーである、ダブリン大学トリニティ・カレッジの比較免疫学教授クリオナ・オファレリーが、ダブリンの病院で医療従事者の募集に取り掛かった。彼女がなんとか集めたコホートの中で、オミクロン社が計画を阻んだのは、DNAの配列解析に送った人々の半数が変異株に感染し、想定されていた抵抗力が失われてしまったことだった。研究への関心を高め、より適任者を見つけるため、オファレリーはラジオに出演し、呼びかけをアイルランド全土に広げた。すると、再び熱意が湧き上がり、1万6000人以上が感染を免れたと主張して名乗り出た。「私たちは今、そのすべてに対処しようとしています」と彼女は言う。「その中から100人か200人でも選ばれればと思っています。それは信じられないほど貴重なものになるでしょう。」 

相当な規模のコホートが集まった今、研究チームは耐性の遺伝的説明を探るために2つのアプローチを採用する。まず、全人のゲノムをコンピューターで盲検的に解析し、遺伝子変異が頻繁に出現し始めるかどうかを調べる。同時に、原因かもしれないと疑われる遺伝子の既存リストを具体的に調べる。これらの遺伝子が通常と異なっていれば、耐性を推測する上で理にかなっていると判断される遺伝子だ。例えば、ウイルスが細胞内に侵入するために利用する細胞表面のタンパク質であるACE2受容体をコードする遺伝子がそうだ。 

コンソーシアムは、ポーランドからブラジル、イタリアに至るまで、世界中に約50のシーケンシングハブを有し、そこでデータが処理される。被験者の登録はまだ続いているが、ある時点で、研究をさらに深めるのに十分なデータが集まったと判断する必要がある。「その時こそ、生物学的に意味のある遺伝子の明確な変異を持つ人々が見つかる瞬間です」とスパーン氏は言う。 

候補遺伝子のリストが完成したら、そのリストを絞り込み、さらに絞り込んでいく作業に移る。リストを一つずつ確認し、それぞれの遺伝子がCOVID-19に対する防御力に及ぼす影響を細胞モデルで検証する。このプロセスには4～6ヶ月かかるとヴィン氏は見積もっている。

プロジェクトの国際性から、もう一つの複雑な問題が生じる可能性があります。対象集団は極めて異質なものとなるでしょう。スラブ諸国の人々は、東南アジアの民族の人々と同じ、抵抗力をもたらす遺伝的変異を必ずしも持っているわけではありません。スパーン氏はこの多様性をプラスと捉えています。「これは、分析において民族的起源を補正できることを意味します」と彼は言います。しかし、ヴィン氏によれば、これは彼らが干し草の山から1本の針を探しているだけではないことを意味します。「金の針、銀の針、銅の針、そして干し草の山の工場を探しているのです」

免疫を付与するのは一つの遺伝子ではなく、むしろ複数の遺伝子変異が組み合わさって起こる可能性が高い。「エクセルシートに『これがその遺伝子です』と一行で書き出すようなことは考えられません」とヴィン氏は言う。「もしそれが一つの遺伝子だとしたら、私たちは愕然とするでしょう」 

こうした研究がすべて完了すれば、自然な遺伝的耐性は極めて稀であることがおそらく明らかになるだろう。それでも、防御遺伝子が発見されれば、将来の治療法の開発に役立つ可能性がある。そう考えるには十分な理由がある。1990年代、ケニアのナイロビで性労働者のグループが3年間の追跡検査の間、HIVに感染しなかったという、あらゆる論理を覆す出来事があった。一部の労働者が、HIVが細胞に侵入して自身の複製を作るために使用するタンパク質の1つであるCCR5受容体と呼ばれるタンパク質の異常なバージョンを生成する遺伝子変異を抱えていることが判明した。この変異を持つということは、HIVが細胞に取り付くことができず、自然な耐性が生じることを意味する。これが、感染症の治療に使用される抗レトロウイルス薬であるマラビロクや、HIVの最も有望な「治療法」のきっかけとなった。2人の患者が、この変異を持つドナーからの幹細胞移植を受け、HIVから解放されたのである。 

あらゆる困難を乗り越えて感染に抵抗する人々の全容を遺伝学が明らかにしているわけではない可能性もある。一部の人々にとって、彼らの防御の理由はむしろ免疫システムにあるのかもしれない。パンデミックの第一波の間、ロンドン大学ユニバーシティ・カレッジのウイルス免疫学教授であるマラ・マイニ氏と同僚たちは、理論上は新型コロナウイルスに感染していたはずなのに、何らかの理由で感染していなかった医療従事者グループを集中的にモニタリングした。研究チームはまた、パンデミックのかなり前に採取された別のコホートの人々から血液サンプルも調べた。2つのグループのサンプルを詳しく調べたところ、マイニ氏のチームは彼らの血液中に秘密兵器を発見した。それはメモリーT細胞、つまり外来侵入者に対する第二の防御線を形成する免疫細胞だ。風邪を引き起こすコロナウイルスなど、他のコロナウイルスとの過去の接触から休眠状態にあったこれらの細胞が、SARS-CoV-2に対する交差防御を提供している可能性があると、研究チームは2021年11月にNature誌に掲載された論文で仮説を立てた。 

他の研究も、こうした交差反応性T細胞の存在を裏付けており、一部の人が感染を回避できる理由を説明できる可能性がある。マイニ氏は、これらのメモリーT細胞がSARS-CoV-2を迅速に攻撃する様子を車の運転に例えている。もしその車がこれまで運転したことのない車、つまり長年オートマチック車に乗ってきた人がマニュアル車に乗るようなものであれば、操作に慣れるまでには時間がかかるだろう。しかし、既存のT細胞がオートマチック車に慣れていると仮定し、SARS-CoV-2との遭遇がまるで運転席に飛び乗るようなものだとすれば、彼らがいかに迅速かつ強力な免疫攻撃を仕掛けるかが分かるだろう。 

過去の季節性コロナウイルス感染症、あるいは第一波における不完全感染（つまり、感染が定着しなかった）は、この既存の免疫を提供するT細胞を作り出す可能性があります。しかし、マイニ氏は重要な注意点を指摘しています。それは、これらのT細胞を持っている可能性があるという理由でワクチン接種を省略できるわけではないということです。 

最近、マイニ氏と同僚のレオ・スワドリング氏は、パンデミック発生前にボランティアの気道から採取・凍結された細胞を調べた別の論文を発表しました。彼らは、感染がこれほど急速に収束しているのであれば、原因細胞は最初の感染部位で待機しているに違いないと考えました。この研究の対象となったコホートはわずか10人という小規模でしたが、10人中6人の気道に交差反応性T細胞が存在していました。  

マイニ氏は自身の研究成果を基に、オックスフォード大学の研究者らと共同で、気道粘膜に特異的にT細胞を誘導するワクチンの開発に取り組んでいます。このワクチンは、SARS-CoV-2だけでなく、様々なコロナウイルスに対して幅広い防御効果を発揮する可能性があります。このワクチンは、既存のワクチンの標的であるスパイクタンパク質が変異・変化する可能性がある一方で、T細胞はヒトと動物のコロナウイルス全てに共通するウイルスの断片を標的とするため、既存のワクチンの届かないところで活動するCOVID-19ウイルスを阻止できる可能性があります。

粘膜ワクチンは、感染の中心地である鼻と喉のT細胞を活性化させ、COVID-19が根付くリスクを最小限にすることができる。「このようなアプローチによって、新たに出現する変異株に対する防御力が向上し、理想的には新たな動物間人獣共通感染症ウイルスの新たな伝播も防ぐことができると、私たちは非常に楽観視しています」とマイニ氏は言う。

スパーンと彼のチームは、苦難の末にSARS-CoV-2に対する遺伝的耐性が夢物語に終わる可能性も考慮に入れなければならない。「それが私たちの恐怖です。これだけの努力をしても何も見つからないのではないか、と」とヴィン氏は言う。「それでも構いません。それが科学ですから」。一方、オファレリー氏は、何か発見できるという揺るぎない楽観主義を貫いている。「人が亡くなるのに、その反対側で同等の死者が出ないということはあり得ません」