ミバエは患者とがん治療のマッチングに役立つか？

2021年2月26日午前7時

英国のある企業は、遺伝子組み換えハエに人間の腫瘍を植え付け、患者に個別の薬物試験を実施している。

ジョエル・シルバーマンは、悪夢のような癌の予後に直面している。顎の良性嚢胞だと思っていたものが、実は骨を侵しながら静かに増殖する稀な癌だったのだ。腫瘍を切除した後も、血流中に微量に残存した腫瘍が肺に転移巣を撒き散らしていた。医師たちは、現れた病変を切除する以外にできることはほとんどない。この癌、筋上皮癌には、標準的な化学療法はない。

フロリダ州ボカラトンで内科医として働く59歳のシルバーマン氏は、患者に良い知らせと悪い知らせの両方を伝えることに慣れているため、自身の置かれた状況を現実的に捉えている。しかし同時に、科学が常に可能性の限界を押し広げていることも認識している。彼の希望は今、個別化医療という新たなパラダイムにかかっている。50万匹のショウジョウバエを用いて、彼のがんの種類ではなく、個々の腫瘍に合わせた薬物療法を設計・試験するのだ。

高校の遺伝学実験でよく見られる小さな生物、キイロショウジョウバエは、実はヒト生物学の洗練されたモデルです。ショウジョウバエのタンパク質をコードする遺伝子（エクソーム）の約60%はヒトにも類似しています。ショウジョウバエは酔ったり肥満したり、糖尿病やパーキンソン病を発症したり、遺伝子工学の工夫によってヒトと全く同じ腫瘍を誘発したりすることも可能です。

細胞間のシグナル伝達経路、例えば細胞修復を制御するメカニズムは、ヒトとハエで共通しています。「ハエの（がん誘発性の）がん遺伝子に作用する薬剤が見つかった場合、ヒトにも効果がある可能性が高いです」と、ハーバード大学医学部の発生生物学者で遺伝学者のノーバート・ペリモン氏は述べています。ペリモン氏はハエの遺伝子研究に用いられる技術のいくつかを開発した人物です。

これがロンドンの新興企業 Vivan Therapeutics (旧称 My Personal Therapeutics) の理念だ。同社は 1 世紀にわたるショウジョウバエの遺伝子研究と最新のゲノム配列解析技術を融合し、シルバーマン氏が希望を託すがん治療の「パーソナルディスカバリープロセス」を生み出している (ペリモン氏はこの企業とは関係がない)。同社のプロセスは、基本的には個々の患者に対するハエを使った臨床試験である。何十万匹ものショウジョウバエに人間の患者と同じがん変異を与えることで、何千もの薬物スクリーニングを並行して実行し、その特定の腫瘍に対抗するのにどの薬物がどのような組み合わせで最も効果的かをテストできる。この真に個別化された医療には、一般的な抗がん剤と、通常はがん治療に使用されない抗がん剤の両方が組み込まれている。

Vivan Therapeuticsは、消化器がん、頭頸部がん、そして確立された治療法のない希少がんに焦点を当てています。最終的には、遺伝子変異と過去に試験された薬剤の組み合わせのデータベースを開発し、患者がより迅速に治療法の提案を受けられるようにする予定です。「大腸がんの場合、人口の約75%に有効な薬剤の組み合わせが5つほどあることは既に分かっています」と、CEO兼創業者のローラ・トワート氏は述べています。「大腸がんの患者さんが来院した場合、まずこれらの5つの薬剤の組み合わせを、他の150種類の薬剤（他のスクリーニングで一定の効果が示されている薬剤）と組み合わせて試験し、ハエを救うことができるかどうかを確認します。効果がなければ、スクリーニングの範囲を広げます。」

これは、がん治療における新たな地平の始まりとなる可能性があり、単一のバイオマーカーや一般的に見られる変異（例えば、メラノーマのBRAF遺伝子）に基づく現在の標的療法を凌駕するものです。ハエを用いたこのプロセスは、単一の腫瘍における最大20の変異の複合的な相互作用効果に対抗する薬剤を探索します。しかし、現時点では、これはまだ腫瘍学的なヘイルメリーであり、あらゆる選択肢を試した患者にとっての選択肢に過ぎません。

「私の命を救える可能性のある他の薬剤や併用療法があるかどうかがわかるまで、あと2ヶ月ほどかかります」とシルバーマン氏は語る。彼はPIK3CA遺伝子の変異検出に基づく分子標的療法を受けている。この薬剤が肺病変を軽減しているかどうかは不明だ。「もし肺で起こっていることを止められれば、私の命は救われる。少なくとも延命できる」とシルバーマン氏はビバン・セラピューティクスについて語る。

Vivan Therapeuticsの基礎科学は1918年に遡ります。当時、コロンビア大学にある生物学者トーマス・ハント・モーガンの有名な「フライ・ルーム」に所属していた、あまり知られていない科学者メアリー・スタークがショウジョウバエの幼虫に腫瘍を発見し、その一部を健康な幼虫に移植する実験を行いました。数十年にわたり、この地味なショウジョウバエは、ヒト疾患の優れたモデルとなりました。（モーガンは1933年にショウジョウバエの研究でノーベル賞を受賞しています。）ショウジョウバエは、筋萎縮性側索硬化症から老化、てんかんから眼疾患に至るまで、さまざまな疾患の特性と治療法を明らかにしており、「First in Fly（ハエの先駆者）」というタイトルの本を1冊書けるほどの発見の源となっています。（著者であるハーバード大学の遺伝学者ステファニー・モーアは、 「Drosophila Models of Human Disease（ヒト疾患のショウジョウバエモデル）」というブログも執筆しています。）

2000年にキイロショウジョウバエのゲノムが解読されたこと（ヒトゲノム解読の3年前）で、疾患の遺伝的起源を探る新たな可能性が生まれました。発生生物学者のロス・ケイガンはショウジョウバエのがん発症メカニズムを研究していましたが、2010年に疑問を逆転させました。科学的にはまだ解明されていないとしても、ショウジョウバエはがんを治療する薬を発見できる可能性があるのでしょうか？

彼はニューヨーク市のマウント・サイナイ医療センターにある自身の研究室で薬物試験プロセスを開発し、その後、Vivan Therapeutics社にライセンス供与されました。「どの薬が効果的かを探り、治療ネットワークでがんネットワークを攻撃しています」と、最近スコットランドのグラスゴー大学に研究拠点を移したケイガン氏は言います。

まず、科学者は患者の腫瘍を解析し、腫瘍のエクソームを患者の血液の全エクソーム配列と比較することで、腫瘍のタンパク質コード変異を特定します。そして、その機能や部位に基づいて、腫瘍の成長または増殖を促進する可能性が最も高い遺伝子変異を選択します。（1つの腫瘍には数百の遺伝子変異が含まれる場合がありますが、通常はそのうち5～15個のみが腫瘍の成長を促進します。）

「一つの変異によって引き起こされるわけではない腫瘍は数多くあります。あるいは、一つの変異が他の2つ、3つの変異と複合的に作用し、がんの増殖と増殖を促し、生存を促しているのです」と、マウントサイナイの頭頸部がん専門医で、ケイガン社と共同でハエの研究を行ってきたものの、同社とは提携関係にないマーシャル・ポズナー氏は語る。

科学者たちは次に、合成細菌DNA鎖をショウジョウバエの幼虫に注入し、変異をゲノムに組み込みます。導入部位は正確で、例えば大腸がんはショウジョウバエの腸管で発現します。次に、幼虫の発育環境の温度を変化させることで腫瘍の発現時期を調整し、7日後に幼虫が死滅するようにします（幼虫は通常10～11日でショウジョウバエに変態します）。

そして、これらのショウジョウバエの「アバター」は増殖しなければなりません。ビバン・セラピューティクス社は約50万匹のショウジョウバエの幼虫を用いて、現在使用されているFDA承認薬のほとんどを網羅する約2,000種類の薬剤と薬剤の組み合わせを試験していると、同社の最高科学責任者であるナウエル・ビジェガス氏は述べています。例えば、抗炎症薬や降圧薬は、腫瘍抑制剤と併用することで、予想外の抗がん作用を発揮する可能性があります。

幼虫は35匹ずつチューブの中で飼育され（半数は腫瘍を持ち、残りの半数は対照群として腫瘍を持たない）、薬剤を混ぜた餌を食べます。健康な幼虫は遺伝子改変によって体高が低く太くなるように調整されており、腫瘍を持つ幼虫と区別できます。7日後、生存率を比較します。各薬剤は少なくとも300匹の幼虫で試験され、有望な薬剤の組み合わせは再試験されます。最有力候補は生存率に基づいて順位付けされますが、最終的には患者の病歴と腫瘍専門医の判断も考慮されます。例えば、基礎疾患として心臓疾患のある患者は、心臓への悪影響が懸念される薬剤を避ける可能性があるとビジェガス氏は言います。

腫瘍の全エクソームシークエンシングから薬剤の推奨まで、このプロセス全体には約6ヶ月かかります。「私たちは、正しく、そして迅速に治療を進めなければならないというプレッシャーを感じています。患者さんに可能な限り最善の選択肢を提供したいのです」とビジェガス氏は言います。推奨に従うかどうかは患者さんと腫瘍専門医が決定しますが、このプロセスは、がん治療の選択肢を現状以上に拡充し、患者さん一人ひとりに合わせたものになるように設計されています。

これまでのところ、ショウジョウバエで検証されたこれらのレジメンに従った人はごくわずかです。ケイガン氏は2016年にマウントサイナイでショウジョウバエのアバターを用いて薬剤を試験する臨床試験を開始し、39人のがん患者を登録するのに数年を要しました。9人の患者がスクリーニングと治療オプションを受けましたが、残りの患者は様々な理由（新型コロナウイルス感染症による中断を含む）により、標準治療を継続するか、まだ推奨事項に従っていません。

2019年、ケイガン氏、ポズナー氏らは、化学療法への反応がなくなった転移性大腸がん患者に関する論文をScience Advances誌に発表した。ハエモデルは、抗がん剤トラメチニブと骨修復薬ゾレドロン酸の有望な併用療法を特定した。症例報告によると、患者はこれらの薬剤によるレジメンに従い、病変は45%縮小した。しかし、11ヶ月後、新たな病変が現れた。患者は死亡したものの、この新しい治療に対する持続的な反応は、個別化ハエモデルの将来性を示唆するものだった。「しばらく効果が持続したという意味で、これは成功と言えるでしょう」とケイガン氏は言う。「今、私たちは正しい方向に進んでいると言えるかもしれません。」

同じチームが行った別の症例研究は、オープンアクセスジャーナル「iScience」に掲載され、唾液腺の稀少かつ治療困難な癌である転移性腺様囊胞癌の患者に焦点を当てています。この患者は、ハエのスクリーニングで特定された3種類の薬剤カクテルを投与されました。関節炎治療薬トファシチニブ、β遮断薬ピンドロール、抗癌剤ボリノスタットの併用により、癌は12ヶ月間安定しました。しかし、1年後、薬剤の作用を回避する新たな変異が出現し、癌は急速に進行しました。患者は翌年死亡しました。

ビバン・セラピューティクスのチームは、個別化治療による早期介入がより良い結果をもたらす可能性が高いと考えているものの、ショウジョウバエ由来の治療法が標準治療に取って代わるほどには研究が進んでいないことを認めています。「私たちは、分かっていることと分かっていないことについて、患者さんに非常にオープンに伝えています」と、ビバン・セラピューティクスの科学諮問委員会メンバーであるケイガン氏は言います。

それでも、個々の患者に合わせた治療をカスタマイズすることで、現在の標的治療の範囲を拡大することになるだろう。「プレシジョン・メディシンと標的療法の可能性は非常に現実的ですが、その範囲は非常に限られていました」とポズナー氏は言う。

ビバン・セラピューティクスは最近、英国（20名）とサウジアラビア（5名）で臨床試験の患者募集を開始し、スイスでも少なくとも5名の患者を対象とした試験を開始する予定だ。各国から9名の個人患者が参加しており、それぞれ異なる段階にあるが、ハエ由来の治療を受けていない患者はまだいない。同社はパーソナル・ディスカバリー・プロセスに1万5000ドルを請求しているが、トワート氏によると、これではビバンはかろうじて損益分岐点に達する程度だという。同社のより広範な計画は、がんの変異に関するデータベースを開発し、機械学習アルゴリズムを用いて治療薬の組み合わせを特定することだ。ビバン・セラピューティクスは欧州連合と英国から助成金を受けており、ゲノミクス・イングランドの腫瘍配列データを用いてプロファイルを構築している。

最終的には、ほとんどの患者は腫瘍の遺伝子配列を解析するだけで、AIシステムが特定した薬剤カクテルを服用できるようになるでしょう。ハエの代理遺伝子を用いた新たな検査は不要です。AIシステムはデータベースを検索し、過去にスクリーニングされた腫瘍と一致するものを探し、その結果に基づいて薬剤を推奨します。これにより治療までの時間が大幅に短縮されるとトワート氏は言います。しかし、新たな変異が発生すると、データバンクの腫瘍プロファイルと一致しない患者や、自分専用のアバターを希望する患者も出てくるでしょう。そのため、Vivan Therapeuticsの幹部は、ハエを用いた臨床試験を引き続き実施していく予定です。

今のところ、最適ながん治療法の探索には、依然として50万匹のショウジョウバエが必要だ。この煩雑なプロセスは、ボカラトンにあるリンがん研究所のシルバーマン医師、ヒラリー・ゴモリン氏を懸念させている。患者のがんがすでに転移している場合、新たな治療法を何ヶ月も待つのは容易ではない。保険会社は、実験的とみなす方法で発見された抗がん剤を保険適用外にする可能性もある。シルバーマン氏の腫瘍は特に難治性で、まれな唾液腺がんであり、顎に発生することはさらに稀である。そのため、いかなる治療の効果も限られている可能性がある。

しかし、ボストンのダナ・ファーバーがん研究所でポスナー博士と共に働いた経験を持つゴモリン氏は、依然として前向きな姿勢を崩していない。「私は永遠の楽観主義者です」と彼は言う。「ジョエルにとって何か良い方法が見つかることを願っています」

理想的には、腫瘍専門医は各患者の腫瘍をより個別化した方法で治療したいと考えています。研究者たちは、腫瘍の脆弱性を探るため、オルガノイドやゼブラフィッシュやマウスを用いた人工腫瘍など、他のモデルの開発を進めています。しかし最終的には、どのようなアプローチも、相当数の患者で効果を確認する研究によって検証される必要があると、マサチューセッツ総合病院で消化器がんを専門とする腫瘍専門医のサム・クレンプナー氏は述べています。

「多くの腫瘍に対して、現在の標準的な治療は不十分です。新しいプラットフォームが絶対に必要です」と、標的治療を研究するクレンプナー氏は語る。「結局のところ、多くのモデルシステムの力は、腫瘍に共通するパターンや脆弱性を探し出すための大規模なデータセットを生成することにあります。」

シルバーマン氏は今のところ、患者の診察を続け、生活を続けることができている。ただ、もっと時間が欲しいだけだ。家族と過ごす時間、そして高校1年生の末っ子の卒業式を見届ける時間だ。そして、もしかしたら彼の研究結果が、ハエバンクに重要な情報を加え、将来の治療法の方向性を決定づけるかもしれない。「私にとって効果があるかどうかは別として、将来誰かの役に立つと確信しています」と彼は言う。「彼らを支え、前進させるために尽力することは、どんな努力にも値するのです」

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