万能インフルエンザワクチン開発への長い道のりがついに第一歩を踏み出す

インフルエンザの季節だ。各州の保健局や大学の医療センター、そして米国疾病予防管理センターでは、疫学者たちがインフルエンザの症例数とインフルエンザ予防接種を受けたアメリカ人の数という二つのデータを熱心に監視している。

今のところ、両者のバランスは良好に見えます。アメリカのほとんどの地域では、インフルエンザに似た症状（発熱や喉の痛みを引き起こすものの、検査で確定診断されていないもの）の発生率は低いです。感染者から採取され、確認のために検査機関に送られたウイルスサンプルのうち、インフルエンザと判明したのはわずか2%です。そして現時点で、1億4,200万人以上のアメリカ人がワクチン接種を受けており、メーカーが今秋に供給すると予測していた1億5,600万～1億7,000万人分のワクチンの大半が消費されています。

しかし、アナリストたちに今シーズンのインフルエンザがどのように展開するかを予測するデータがもう一つあります。それは、ワクチンが実際に効果があるかどうかです。例えば、昨年のワクチンの効果は54%でした。その前の年には、接種者のわずか36%しか発病を予防できませんでした。2009年以降、ワクチンの効果は最高60%、最低19%と変動しています。

この変動性は、インフルエンザ対策における最大の課題、すなわち、絶え間なく続く変異を物語っています。毎年、両半球のワクチンメーカーは、流行しているウイルスに基づいて新たなワクチンを開発しています。しかし、その年のターゲットとして研究室で選んだ株が、野生株でさらに6ヶ月後に同じ状態になるか、あるいは全く新しい株が先行するかどうかは、決して確信できません。

毎年夏、北半球のインフルエンザシーズンが近づくと、公衆衛生関係者は不安を抱えながらデータを待ちわびる。製薬会社はワクチンを間に合うように供給してくれるだろうか？十分な数の人が接種を受けるだろうか？どれほどの効果が得られるだろうか？そして毎年、接種数が落ち着くのを見守る中で、少なくとも一部の人々は、待ち時間を短縮できるものを切望する。ウイルスがどのように変化しても効果があり、秋のワクチン接種の逼迫を防ぐのに十分な時間前に生産できるワクチンだ。

その目標は、万能インフルエンザワクチンとして知られている。免疫学者にとって、それは10年以上もの間、虹の彼方へとやってくる幻影であり、切望されながらも手の届かない宝物だった。しかし最近、より優れたインフルエンザワクチンの追求が有望な成果を上げている。国立衛生研究所が開発したワクチン候補は、2回目の第1相臨床試験（化合物が人間にとって安全かどうかを試験する）に入った。新型コロナワクチンの迅速な開発を可能にしたmRNA技術に基づき、モデルナ社が開発した他の候補は、第1/2相臨床試験と第3相臨床試験（有効性を試験する）の段階にある。そして、マウントサイナイ医科大学とペンシルベニア大学のチームによって開発された新しい構造は、マウスで有望な結果をもたらしている。これらはすべて、最新のウイルス学的ツールを古代の敵に対して展開した、工学と想像力の偉業である。

しかし、前途には困難な課題が待ち受けている。インフルエンザは扱いにくく不安定なウイルスであり、1945年に最初のワクチンが開発されて以来、永続的な封じ込めに成功していない。依然として非常に困難なため、より優れたワクチンの探求を主導する科学者の中には、自分たちが求めているワクチンの名称を変更し始めている者もいる。「私たちは『万能インフルエンザワクチン』と呼ぶのをやめました」と、NIHワクチン研究センターの分子免疫工学部門を率いるワクチン免疫学者の金清勝氏は言う。「私たちは『スーパー季節性ワクチン』という名称を使っています。これは基本的に、現在の季節性ワクチンの改良版です。」

ワクチンの改良がなぜそれほど重要なのかを理解するには、インフルエンザが公衆衛生に及ぼす負担を考慮することが重要です。米国だけでも、CDC（疾病対策センター）の推定によると、インフルエンザは毎年最大4,100万人を発症させ、流行の程度に応じて1万2,000人から5万2,000人の死者を出しています。世界保健機関（WHO）によると、世界では年間最大10億人が感染し、65万人が死亡しています。しかも、これは現在のインフルエンザ予防接種によってインフルエンザの影響が抑制されているというデータです。ただし、公衆衛生政策立案者も、インフルエンザワクチンは主に先進国で普及しており、新興国では入手がはるかに困難であることを認めています。

インフルエンザがこれほどまでに甚大な被害をもたらすのは、非常に特異なウイルスだからです。まず、SARS-CoV-2、RSウイルス、そして一般的な風邪ウイルスと共通する奇妙な特性として、インフルエンザは完全な免疫を獲得しません。私たちはインフルエンザの免疫記憶を保持しますが、再感染を防ぐには不十分です。次に、インフルエンザは容赦なく変異する生物であり、常にわずかな変化を起こしています。たとえある株に対して永続的な免疫を獲得できたとしても、翌年に出現する後継株から身を守ることはできないかもしれません。そして、永続的で広範な免疫は自然感染では獲得できないため、ワクチンでそのような免疫を獲得しようとするのは容易ではありません。

製薬会社は毎年、WHO主導の世界規模の監視ネットワークで検出された流行中のインフルエンザ株に合わせて、新たなインフルエンザワクチンの配合を開発しています。しかし、株の検出から最終的な配合に至るまでは容易ではありません。「2023年用のワクチンを開発する場合、2023年2月に発表された株に関する推奨に従わなければなりません」と、マウントサイナイ・アイカーン医科大学の微生物学教授で、ユニバーサルインフルエンザワクチン研究の責任者の一人であるピーター・パレーズ氏は述べています。「ワクチンが完成し、産業界によって製造され、CVS（薬局）や小児科医に配布されるまでには、6～8ヶ月のギャップがあり、その間にウイルスが変化するのです。」

現行のワクチンよりも優れた効果を発揮するには、優れたワクチンは、突然変異による遺伝的浮動を予測し、1シーズンに流行するよりも多くの株に対して防御し、さらに数ヶ月以上防御効果を発揮する必要がある。NIHは2018年に初めて設定した研究課題において、万能ワクチンの目標を、少なくともA型インフルエンザと呼ばれるウイルス群（記録されている症例の大半を引き起こす）に対して、少なくとも1シーズン、できればそれ以上、75%以上の有効性を示すことと定義した。（インフルエンザA群という2つ目のグループもあり、現在の季節性ワクチンにはA型とB型の両方のウイルスが含まれている。）

理想的なシナリオでは、万能ワクチンはパンデミックウイルスからも保護します。パンデミックウイルスは、毎年発生するインフルエンザのわずかに変異した進行とは別物であり、劇的な遺伝子変異によってより多くの人々を感染させる可能性があります。理想的には、研究者たちは製造方法の変化も望んでいます。ワクチン株ウイルスを数十億個の生きた鶏卵で培養するという現在のプロセスは、望ましくない変異をもたらすことが知られています。

より優れたワクチン開発の中心的な課題はここにあります。私たちの免疫系が反応するウイルスの一部、つまり表面にあるヘマグルチニン（略してHA）と呼ばれるタンパク質は、季節ごとに遺伝的に変化する部分でもあります。感染症を発症すると、産生される抗体がこのHAに結合して阻害します。「最初のウイルス曝露が、その後の反応を形作ります」と、コロラド大学アンシュッツ医学部の免疫学者で助教授であり、パレーズ研究室の共同研究者でもあるジェナ・ガスミラー氏は言います。「数年後には、このウイルスがわずかに変異した、いわゆるドリフトしたバージョンが見られるでしょう。その抗体はまだウイルスを認識できるかもしれませんが、結合力は弱まっているのです。」

変異が常に先を行く一方で、人間の反応が遅れるという二重の問題を解決するため、研究チームは2つのコンセプトを追求してきました。1つは、免疫系に複数のHAを同時に提示するという、自然界では決して起こらないシナリオです。もう1つは、インフルエンザウイルスの別の部分を最初に免疫系に接触させるという操作を実行するというものです。

2つ目の道は、パレーズ氏らが採用した戦略だ。従来のインフルエンザワクチンは、インフルエンザウイルスの一部、あるいは不活化もしくは弱毒化したウイルス全体を投与し、免疫系の反応を促していた。マウントサイナイの研究では、第一段階として、ウイルス内部に手を加え、HAを改変することで、ロリポップ型の抗原を構成成分に分解した。細胞と結合する、変異の激しい頭部を除去することで、変化の少ない支持部が前面に現れるようにした。HAは免疫反応を誘発するために頭部を必要とするため、研究チームはヒトに感染しないインフルエンザウイルスのHA頭部を組み込んだキメラウイルスを作製した。パレーズ氏はこれを「面白い帽子」と呼んでいる。

「非常によくフィットするので、完全なウイルスを作ることができます」と彼は言う。「重要なのは、柄の部分は常に同じだということです。ですから、異なる帽子を持つウイルスを2回​​投与しても、マウスは常に柄の部分を見ることになります。柄は保存されているのです。」これまで、この構造物は弱毒生ワクチン、あるいは免疫力を高めるアジュバントを加えた不活化ウイルスとしてマウスに投与されてきた。

NIHとモデルナ社では、別の道を辿るプロジェクトがヒト臨床試験を実施中です。NIHが開発したFlu-MOSは、ワシントン大学で開発された自己組織化ナノ粒子を用いて、複数のインフルエンザ株由来のHA断片を複数個詰め込みます。現在進行中の最初の反復では4個、昨年9月に開始された臨床試験では6個です。どちらの臨床試験も、ワクチン接種に対する反応などの安全性シグナルを検証するだけでなく、抗体産生を調べるために被験者から定期的に血液サンプルを採取し、免疫反応の測定も行っています。

「これが私たちの現在の仮説です。ある株に対する抗体が生成され、全体的な防御力が発揮され始めると、交差株に対する防御力も発揮される可能性があるのです」と、Flu-MOS臨床試験の主任研究者であり医師でもあるリチャード・ウー氏は述べています。「どの程度の防御力が得られるかはまだ研究中です。しかし、複数の株に曝露することで、より高い全体的な防御力を発揮できるという考えは、万能インフルエンザワクチン開発に向けた優れた戦略となるでしょう。」

NIHと同様、モデルナ社も反復的な戦略を採用しており、まずは同社のmRNA技術を使った4-HA配合から始めている。この技術は免疫系に抗原のコピーを自ら作らせ、その後それに対する抗体を産生させるものだ。mRNA-1010と呼ばれる最も初期の候補は2月に第3相試験で安全性ベンチマークを通過したが、免疫反応の測定では、既存のワクチンよりも高かったのは含まれるインフルエンザA株に対してのみで、B株に対してはそうではなかった。同社は配合を更新して試験に再登録し、同時に他の株からのHAを追加で含む拡張配合をいくつか進めている。いくつかの配合では、インフルエンザウイルスの表面にあるタンパク質で、ウイルスのコピーが細胞からどのように解放されるかを制御するノイラミニダーゼも追加されている。ノイラミニダーゼ（NA）は、現在のインフルエンザワクチンに単体で含まれていることは稀である。

「NAのような追加の抗原を標的とする理由は、ある程度の防御の冗長性、つまりウイルスのライフサイクルの複数の段階を標的とするためです」と、モデルナ社のプログラムリーダー兼感染症開発担当エグゼクティブディレクターであるラファエル・ナッハバガウアー氏は述べています。「これは、HIV治療薬が、タンパク質の1つだけを標的とするとウイルスがすぐに逃げてしまい、効果がないという結果を示したのと似ています。しかし、異なるタンパク質を標的とする複数の薬剤をカクテル状に組み合わせると、驚くほど効果を発揮します。」

モデナ社が1020および1030と名付けたNAを含む候補ワクチンは、2022年4月から第1-2相試験を実施しており、安全性と免疫反応を検証しています。後期試験で成功すれば、HAやNAよりも株間で保存性の高い、より多くのインフルエンザウイルスタンパク質を組み込む道が開かれ、真に万能なワクチンへの第一歩となる可能性があります。

それでも、インフルエンザは驚きに満ち溢れている。他の研究者と同様に、ナッハバガウアー氏も、この分野全体で限られた成功がすでに長い時間をかけている現状では、過大な期待を抱かないよう慎重だ。「私たちの最終的な目標は、3種類のワクチンを用意して、すべての患者が選ばなければならないような状況を作ることではありません」と彼は言う。「最終的な目標は、これらすべての特徴を組み合わせ、最新の株の推奨に適合し、現在流行しているウイルスにより適合する、幅広いワクチンをゆっくりと開発していくことです。問題は、いつその段階に到達できるかということですが、私は今後数年以内には、実際にそこに到達できると考えています。」

それははるかに優れたワクチンとなるだろうが、研究者たちが夢見てきたような万能ワクチンではないことを彼は認めている。「完全な万能性を実現するために、非常に高いハードルを設定するのは簡単だ」と彼は言う。「そして、そのハードルがあまりにも高くて、決して超えられないかもしれないので、結局そこに到達できないのだ。」