がん免疫療法の画期的な発見でノーベル賞を受賞した、テキサスの酒飲みジム・アリソン氏を紹介します

チャールズ・グレーバー著『The Breakthrough: Immunotherapy and the Race to Cure Cancer』より抜粋。

チャンスは準備された心を好む。—ルイ・パスツール

ジェームズ・アリソンはジェリー・ガルシアとベンジャミン・フランクリンを足して2で割ったような風貌で、その両方の要素を少しずつ持ち合わせています。型破りな科学者であり、ミュージシャンであり、楽しい時間と偉大な功績で知られています。また、電話に出ないこともあり、特に午前5時に知らない番号からかかってきた時はなおさらです。

そのため、数週間前、ノーベル賞委員会がアリソン氏に2018年のノーベル医学生理学賞受賞の知らせを伝えようとした際、アリソン氏は電話を無視しました。そしてついに午前5時半、アリソン氏の息子がいつもの電話番号に電話をかけ、受賞の知らせを伝えました。それ以来、電話は鳴り止みません。

アリソンの画期的な発見は、がんが免疫システムを回避するために用いる一種の秘密の握手と、その握手を阻止する手段の発見であった。ノーベル委員会はこれを「がんとの闘いにおける画期的な成果」と称賛し、「がん治療に革命をもたらし、がんの管理方法に対する考え方を根本的に変えた」と述べた。（アリソンの共同受賞者は京都大学の本庶佑氏である。）がんの進歩は通常50年単位であるが、アリソンと本庶氏が発展に貢献したがん免疫療法という科学は、一夜にして世代を超えた飛躍を遂げたと言えるだろう。

ごく最近まで、がん治療には主に3つの方法がありました。手術は少なくとも3000年前から行われてきました。1896年には放射線療法が追加されました。そして1946年、化学兵器研究の結果、がん細胞を殺すためにマスタードガス誘導体が使用されるようになりました。これらの毒物が化学療法の基礎となりました。

これらの「切る、焼く、毒を入れる」という治療法は、現在、がんを発症した人の約半数を治癒できると推定されています。これは驚くべきことであり、真の医学的成果と言えるでしょう。しかし、それでもがん患者の残りの半数は治癒できません。昨年、米国だけでも、この数字は60万人近くががんにより亡くなったことを意味します。

戦いは決して公平ではありませんでした。私たちは単純な薬を、創造的で変異した自身の細胞と戦わせ、悪い細胞を殺し、良い細胞を残そうとし、その過程で自らを病気にしてきました。そして、私たちはそれを長きにわたって続けてきました。

しかし今、私たちは全く異なる新たなアプローチを加えました。それはがんに直接作用するのではなく、免疫系に作用するものです。これが画期的な進歩です。

免疫システムは5億年以上かけて進化し、病気に対する個人に合わせた非常に効果的な自然防御システムへと進化しました。それは一見単純な使命を持つ複雑な生物学です。それは、体内に存在すべきではないものを見つけて破壊することです。

何億もの免疫細胞が体中を巡り、私たちを病気にする侵入者や、感染したり、変異したり、欠陥が生じた体細胞（がん細胞など）を探し出して破壊します。

すると、次のような疑問が浮かび上がります。免疫システムは、普通の風邪と闘うのと同じように、なぜがんと闘わないのでしょうか?

100年以上もの間、医学研究者たちはこの問題に頭を悩ませてきました。そして、免疫系とがんは互いに何の関係もない、という結論に至りました。がんは正常な細胞が暴走したもので、私たちの一部でありすぎて免疫反応を引き起こすはずがない、というのがその主張でした。がん免疫療法は、過大な期待と科学的根拠の乏しい、古風で単純なアイデアとして非難されました。しかし、科学界全体からの嘲笑が高まり、研究資金が減少する中、少数の免疫療法研究者たちはその信念を捨てず、何十年にもわたって、がん免疫の謎を解き明かすための、免疫系ががん細胞を認識して攻撃するのを阻害する要因を探し続けました。

賭け金はこれ以上ないほど高かった。もしそのような欠けているピースが見つかれば、私たち自身と病気に関する科学的理解は根本的に変わり、ワクチンの発明以来かつてない規模で医療に革命を起こす可能性もある。免疫システムがついに解き放たれ、他の病気と同じようにがんを認識し、攻撃できるようになるかもしれない。ひょっとしたら、治癒への新たな道が開かれるかもしれない。毎年数千万人が新たにがんと診断される中、がん免疫のパズルの欠けているピースを見つけるための競争は、文字通り生死を分ける問題だった。

しかし、暗闇の中に時折かすかな光が差し込むにもかかわらず、何世代にもわたる研究者たちがこの失われた要素を見つけようと試み、失敗してきた。そのような要素が存在すると断言できる者さえいなかった。そして、探してもいなかった、ハードな生活を送るハーモニカ奏者のテキサス人によって発見されるとは、誰も予想していなかっただろう。

1965年から1973年にかけては、オースティンの若者や音楽ファンにとって絶頂期だった。この小さな大学町は、まさにカウボーイ州におけるテクノロジーと奇抜さの中心地へと変貌を遂げ始めたばかりだった。ツーステップを踊るテキサスらしさ、ハイな気分で踊るヒッピーらしさ、そしてテキサス・インスツルメンツ、モトローラ、IBMといった新設されたテクノロジー工場で働けるほどの知性を兼ね備えていた。ジム・アリソンはまさにそこに溶け込んだ。

テキサス州アリスの故郷では、地元の高校がチャールズ・ダーウィンについて触れるような高度な生物学の授業を開講しなかったため、彼は成長して町を離れてしまった。テキサス大学オースティン校の通信教育に目を向け、卒業後はフルタイムで大学に入学した。17歳になった彼は、父親のように田舎の医者になる運命だった。当時、2018年のノーベル医学生理学賞は、この若いテキサス人の目には微塵も浮かんでいなかった。

オースティンでビールを売っていて、バースツールを置けるほど平らな場所があれば、そこは音楽クラブのようなもので、ジム・アリソンはブルースハープが上手で、引っ張りだこでした。街のホンキートンクで演奏したり、ウィリー・ネルソンやウェイロン・ジェニングスといった新世代のアウトロー・カントリー・ミュージシャンが闊歩していたラッケンバックのローン・スターズで演奏したりしました。どちらにしてもとても楽しかったのですが、医学部進学はそれほど面白くありませんでした。アリソンは他人が発見したことを暗記することに魅力を感じませんでした。彼は自分で発見するためのスキルを身につけたいと考え、1965年に方向転換し、暗記中心の勉強をやめて研究室に入り、酵素を研究して生化学の博士号を取得しました。

酵素は、様々な作用をもたらす天然の有機化学物質です。アリソンが研究していた酵素は、あるマウスの白血病の原動力となる化学物質を分解する働きがありました。この酵素をマウスに注入すると、がんの原動力となる物質が分解されました。彼の目標は、これらの酵素がどのように働くのかを生化学的に解明することでした。

実験では、酵素が腫瘍からすべての燃料を奪い去ると、腫瘍は壊死し「消滅」しました。アリソンはそれがどこへ行ったのか知りたかったのです。アリソンは言います。彼の好奇心は、後に彼が再定義することになる生物学のほんの一端を垣間見るきっかけとなり、がんとの戦いにおける世代を超えた画期的な進歩への最初の、かすかな一歩を踏み出すきっかけとなりました。

アリソンはその病気を深く知っていた。まだ子供だった頃、母をこの病気で亡くし、母の手を握りながら旅立った。病気が何なのか、なぜ火傷を負ったのかさえ知らず、ただ母がいなくなったことだけを知っていた。やがて彼は家族のほとんどを同じように失うことになる。口に出すことはなく、心の中でさえほとんど口にすることはなかったが、心の奥底では、癌を撲滅することが、純粋に科学的な研究を続ける彼の唯一の、そして現実的な成果として常に念頭に浮かんでいた。アリソンは北極星のように好奇心を追い求め、数十年もさまよいながらも、常に故郷へと向かっていた。

もちろん、マウスのケージの中の死んだ腫瘍は魔法のように消えたわけではない。生物学的な仕組みだ。人体は、木々が葉を落とすように、古くなった死んだ細胞（毎年体重とほぼ同じ量）を脱ぎ捨てる。そして、その理由も本質的に同じだ。このプロセス（ギリシャ語で「消え去る」という意味の「アポトーシス」と呼ばれる）によって、新しい娘細胞が代わりに細胞を占有する。春の大掃除は、血液中の空腹でどろどろのパックマン細胞によって行われる。アリソンの教科書では、この細胞は5億年前から存在する個人防衛機構の一部であり、自然免疫システムと呼ばれている。

今日でも、私たちの免疫システムの一部は謎に包まれていますが、アリソンが研究を始めた当時は、人体における深海生態系のような存在として、まだほとんど研究されていませんでした。ハンターキラーT細胞のような免疫システムの「新しい」側面は、まだほとんど注目されていませんでした（アリソンの大学教授は、それらが進化論的に「奇妙すぎる」ため、実際に存在するとは考えられませんでした）。しかし、血流中の防御機構の古い側面、特に海綿動物でも人間とほぼ同じように機能する自然免疫システムの一部は、すでに解明されていました。

自然免疫システムの古来の担い手たちは、カリスマ性がありながらも、一見すると実に単純明快です。しかも、顕微鏡で見ると、くねくねと動きながら食べている様子が見られるほどの大きさです。その中には、アメーバのような細胞も含まれており、体細胞の間をすり抜け、私たちの周囲（内外、ダブルスのテニスコートよりも広い面積）を巡回し、そこにあってはならないものを見つけて殺します。

自然免疫細胞の中には、樹状細胞と呼ばれる小さくて塊状の賢いパトロール細胞があります。他にも、樹状細胞に似ていますが、より大きく塊状の細胞であるマクロファージ（文字通り「大食い」）があります。マクロファージが食べるもののほとんどは、退役した体細胞、つまり賞味期限が切れてアポトーシスによって自滅した正常な細胞です。また、悪玉菌も食べます。

マクロファージは、単純な侵入者を認識する生来の能力を持っています。そのほとんどは、細菌、真菌、寄生虫、そして何千年もの間私たちと共に進化してきたウイルスといった、病気の原因となる常在菌です。これらの異物、つまり「非自己」細胞は、見た目が異なっているため、つまり表面のタンパク質の化学配列の指紋が異なるため、異物として認識されます。マクロファージは、異物と認識したものを探し出し、捕らえて貪食します。

図書館で読んだ本から、アリソンは研究者たちがこれらのブヨブヨしたアメーバのような細胞を単なるゴミ収集員以上の存在だと発見したことを知った。彼らは、絶え間ない病気との闘いの最新情報を届ける最前線の記者でもあったのだ。興味深い異物を発見すると、彼らはそれらの奇妙な非自己タンパク質（いわゆる「抗原」）の断片をリンパ節に持ち帰り、指名手配ポスターのように周囲に見せつけるのだ。（リンパ節は『カサブランカ』のリックの部屋のようなものだ。善玉、悪玉、記者、兵士、マクロファージ、樹状細胞、T細胞、B細胞、そして病変細胞まで、誰もがリックの部屋に行く。）この情報は、適応免疫系の他の細胞を刺激し、特異的な反応として巨大なクローン軍団へと変貌させた。

アリソンは、ワクチンの基本的な仕組みを知っていました。つまり、後に遭遇する可能性のある病原体の死んだサンプルを体に提示するのです。この提示によって免疫系が刺激され、サンプルに似たものすべてに対する抵抗力が強化されます。そして後になって、生きた病原体が現れたとしても、免疫軍団がそれを待ち構えているのです。

さて、アリソンは、自分のマウスのケージでも同じようなことが起きているのではないかと考えた。

彼は腫瘍を殺した。マウスのマクロファージは変異細胞を貪り食い、排除していた。その過程で、マクロファージはきっとそれらの特徴的な変異タンパク質を体内に持ち帰り、獲得免疫系のキラー細胞に提示していたのだろう。ワクチンの作用機序も似たようなものではないか？

ということは、アリソンは疑問に思った。この実験は、間接的にマウスにこの特定の血液がんに対するワクチンを接種したことになるのだろうか？マウスたちは今やこのがんに対して「免疫」を獲得したのだろうか？

「面白半分で、別の実験を準備していたんです。治癒したマウスがいて、ただ座って餌を食べているだけだったので、今度は酵素は投与せずに、もう一度腫瘍を注入してどうなるか見てみようと思ったんです」とアリソンは回想する。彼は許可も求めず、実験計画書も書かず、何もなかった。ただ思いつきでやっただけだった。そして、何が起こったか…何もなかった。

「腫瘍はできなかったんです」とアリソンは言う。「もう一度10倍の量を注射してみましたが、それでも腫瘍はできませんでした。さらに5倍の量を注射しましたが、それでも腫瘍はできませんでした！何かが起こっていたんです」とアリソンは言う。「驚くべきことが！」

単発の実験だったため、実際には何も証明できなかった。（「人間で実験するという話はあった。自分の腫瘍を採取して、何らかの方法で粉砕して、それを体内に戻すだけの話だが、実際にはそんなに簡単にはいかない」。）しかし、アリソンは免疫システムと、その最も最近発見された構成要素であるT細胞の神秘と可能性を初めて垣間見ることができた。教授の言うことは半分間違っていた。T細胞は確かに存在するが、実のところ奇妙なものだった。「いい意味で奇妙」とアリソンは思った。T細胞の中には殺傷力を持つものもあったが、複雑な免疫反応を「助ける」ものもあり、人体がこれまで経験したことのない病気を何らかの方法で認識し、排除する準備を整えることを可能にしていた。そして、実のところ、私たちがまだどれほど多くのことを知らないのか、計り知れない。

端的に言えば、これはジム・アリソンがこれまで出会った中で最も興味深いものでした。そこで彼は再び方向転換し、それを研究することにしました。

1973年、オースティンで8年間、学士号、修士号、博士号を取得した後、アリソンは免疫学研究のための新たな「一流」の場を求めて、研究の道を選びました。そこで彼は西へ1,300マイル、カリフォルニアへと移り、名門スクリプス研究所でポスドク研究プログラムに就きました。結婚した彼は、昼間は研究室で働き、週に2、3晩はカントリー・ウエスタン・バンドでハーモニカを演奏していました。「私たちのバンドは、ノース・カウンティと呼ばれていた地域でかなり有名になりました」とアリソンは言います。「みんなロサンゼルスみたいだと思っているようですが、カリフォルニアのあの辺りは、かなり田舎者が多いんです。」

喧嘩は短かったものの、頻繁に起こっていた。「たいていは、ツーステップを踊っているカウボーイが大きくスイングして他の男にぶつかるところから始まります。男は『二度とあんなことするな』と言います。でも、あの男のダンスはそういうものだったんですよ。大きく踊るんです。だからまた同じことが起こるんです。すぐに、あたり一面がビールと拳で埋め尽くされるんです」

バンドの中で昼間仕事をしていたのはアリソンだけだ​​ったが、フルタイムのミュージシャンと演奏することで、すぐに地元の音楽シーンに溶け込んだ。しかも、アリソンはフォルクスワーゲンのマイクロバスに乗っていた。「それで、よくパーティーに行ったんだ。デルマーにパーティーがあったんだけど、ふらっと入ったんだ。知り合いは誰もいなかった。でも、すごく豪華なパーティーだったよ」とアリソンは言う。「ウェイロン・ジェニングスとタミー・ワイネットがそれぞれ数曲演奏して、その後ウィリー・ネルソンが演奏したんだ。彼のアルバム『レッド・ヘッド・ストレンジャー』の発売記念パーティーだったんだ」。テキサス出身の二人は話しながら盛り上がり、アリソンはウィリーと彼のバンドメンバーをマイクロバスの後部座席に乗せ、スティングレイでのオープンマイクナイトへと向かった。

「あの夜、ビールがすごく売れたわ」とアリソンは言う。ウィリーはマイクを手に取り、「ちょっと代わって演奏してもいい？」と尋ね、それから4時間演奏した。「あのバーで二度と代金を払わなくて済んだわ」とアリソンは言う。その後、彼はバンドを連れてホテルに戻った。「ああ、よかったわ」とアリソンは言う。「それに、どういうわけか逮捕も免れたのよ」

一方、スクリップス研究所は、彼が想像していたような成果を上げていなかった。「タンパク質を精製して配列解析したり、免疫システムの主要分子を研究したりしていました」と彼は言う。「でも、それは免疫学とは程遠いものでした」。アリソンはシステムに興味を持っていた。「でも、先輩たちが『モデル構築』と呼んでいたようなことを、私たちはやめさせられました。『モデルを作るな、ただ自分の仕事をしろ。考えるな』みたいな。ええ、本当にフラストレーションが溜まりました。もしこれが科学だとしたら、私は好きじゃない、と思いました」。もしアリソンがそこでその分野を辞めていたら、がん治療の最先端は全く違ったものになっていたかもしれない。しかし、彼は帰国し、幸運に恵まれた。

テキサス州では、MDアンダーソンがんセンターがスミスビルという町の近くに新しい拠点ラボを開設していました。「ええ、かなり奇妙な感じでした」とアリソンは言います。「知事からの経済刺激策で、寄付された土地と州の資金で開設されたんです。しかも、18エーカーの州立公園の真ん中に。研究所の建物をいくつか建てて、6人の教員を雇ってそこに派遣したばかりだったんです。」

当初の構想は、発がん、つまりがんがどのように発生するかを研究するチームに資金を提供することだった。しかし実際には、アリソンはすぐに、彼らにはほぼ自由な裁量があったことに気づいた。

「ええ、当時はそれが奇妙でした。このプロジェクトが始まった後、MDアンダーソンの院長が交代したんです。新しい人が来て、『何をしているんですか？ それは一体何ですか？』って言ったんです。分かります？ だから、彼らは私たちのことをすっかり忘れて、ほとんど放っておいてくれたんです。」

ここはアリソンが好むような場所だった。同僚たちは彼と同年代の聡明で情熱的な科学者たちで、最年長は30代だった。彼らは夜遅くまで働き、実験を手伝い合い、夜通し続く実験のためにビールを研究室に常備し、エゴや功績に邪魔されることなく知的資源を共有していた。「最高でした」とアリソンは言う。「仲間意識が強くて、誰も見返りを求めませんでした。皆、それが自分の仕事だからやっていたんです。分かります？まさに天国でした」

教育や管理の責任がまったくなく、ノートン コマンド 850 バイクがあり、NIH と NCI から十分な助成金が支給されたため、アリソンが本当に興味を持っていた T 細胞の研究を進める上で、この環境はさらに魅力的でした。

「当時、免疫学は科学にとって素晴らしい時代でした。当時はまだほとんど理解されていなかった分野だったからです」と彼は言う。「ワクチンがあったので、免疫システムがあることは誰もが知っていました。しかし、その詳細については誰もよく分かっていませんでした。」

誰も知らなかったことの一つは、そもそもT細胞がどのようにして病的な細胞を認識するのかということだった。当時、T細胞は病気になったり感染したりした正常な体細胞を死滅させることは理解されていた。しかし、T細胞がどのようにして病的な体細胞を「見る」のか、細胞表面にある病的な細胞タンパク質（いわゆる「抗原」）をどのようにして認識するのかは、依然として謎に包まれていた。アリソンは、このテーマに関するあらゆる学術論文を読み、さらにそこに引用されている論文も読んだ。

T細胞がどのように抗原を認識するかについては、多くの説がありました。多くの説は、それぞれのT細胞が独自の受容体（細胞表面から伸びるタンパク質の特定の配列）を持ち、それが病的な細胞が発現する特定の抗原を認識し、標的細胞に誘導して鍵穴に鍵を差し込むように機能する、というものでした。

それは理にかなった理論だったが、実際に受容体の一つを発見した者はいなかった。もし存在するなら、T細胞表面から突出する、まだ数え切れないほどのタンパク質（あまりにも数が多いため、新たに発見されたタンパク質には、まるで星のように番号が付けられている）の中に、無数に存在するはずだ。これらの「受容体」タンパク質は、ある種の二重鎖のような構造を持つ分子であるはずだ。いくつかの研究室は、抗原を「見る」適応免疫系のもう一つの住人であるB細胞と全く同じ構造をしているはずだと確信していた。

それは愚かなことだとアリソンは思った。

「ハーバード大学、ジョンズ・ホプキンス大学、イェール大学、そしてスタンフォード大学の研究者たちは、すでにT細胞受容体と呼ばれる分子を発見したと主張していました」とアリソン氏は語る。「B細胞は抗体を作るので、T細胞でも受容体は抗体のようなものでなければならないと考えた人がほとんどでした。」

それがどんな形であれ、もし見つけることができれば、理論上は操作できる可能性があります。T細胞受容体を制御できれば、免疫システムの殺傷マシンが標的とするものを制御できるかもしれません。その結果は人類にとって計り知れないほど大きな意味を持つ可能性があり、発見者には大きな名誉が、そしてもしかしたらノーベル賞さえも授与されるかもしれません。

B細胞とT細胞はどちらも獲得免疫系の一部です。両者は非常によく似ているため、光学顕微鏡では区別できません。これが、長い間発見されなかった理由の一つです。しかし、B細胞とT細胞はそれぞれ異なる種類の免疫細胞であり、外来細胞や非自己細胞を全く異なる方法で認識し、攻撃することが判明しました。

アリソンは、T細胞が単にB細胞の細胞殺傷版、いわばキラーB細胞だとは考えていなかった。彼は、T細胞が存在し（実際に存在した）、B細胞とは異なる（確かに存在した）ならば、その違いこそが重要なのだと信じていた。T細胞は単なるB細胞と同じようなものではなく、独自の働きをする独自の細胞種であり、独自の生物学的性質を通して、独自の方法でその働きを成し遂げるのだ。

「スミスビルには図書館と呼べるものはありませんでした」とアリソンは回想する。しかし、ヒューストンにあるMDアンダーソン本校で非常勤講師のアポイントメントを取り、往復用にレストアしたばかりの1954年製メルセデスを借りたことで、道沿いの素晴らしい図書館を利用できた。「山積みになった資料をコピーして、それを読み漁っていました」と彼は言う。彼はT細胞受容体についてより深く理解しようとしていた。しかし、アリソンが学術雑誌で読んでいた内容は、彼には全く理解できなかった。

「ええ、そういう時は、意味が分からないのは相手のせいか自分のせいかのどちらかなのよ」とアリソンは笑う。当然、彼はまず自分のせいだと考えた。「『自分はバカだ。理解できない』って思うんです」とアリソンは言う。「でも、『違う、相手がバカだ。自分たちが何を言っているのか理解していないんだ！』って思うんです」。それからまた図書館へ車で戻り、またコピーを取った。

アリソンがヒューストンで、アイビーリーグの免疫研究者の講演を聴いていたある夜、それまで読んできた情報や疑問がすべて一つにまとまりました。何かがカチッと音を立てたのです。「『T細胞受容体を見つける近道があると思う』って言ったんです」

突然、すべてが明白に思えた。アリソンがB細胞とT細胞を比較する方法を考案し、それぞれを対比させて、重複する表面タンパク質を互いに打ち消し合う実験を考案できるなら、受容体は打ち消し合わない分子であるはずだ。要するに、彼は干し草の山から針を探していたのであり、彼のアイデアは干し草の山に火をつけて灰をふるいにかけることだった。アリソンの言葉を借りれば、「雑草の中から拾い出す」ということだ。残ったものこそが、彼が探し求めていた針になるのだ。

彼はメルセデス・ベンツのエンジンを全開にしてスミスビルの研究所に戻り、仕事に取り掛かった。アイデアは比較的シンプルだったが、手順が多く、アリソンはすべての分析を自分で行わなければならず、それは大変な作業だった。「分析は本当に粗雑だった」とアリソンは言う。「最後に、フィルムをかざして、100個の円のうちどの円が大きいかを当てる、みたいな。それを1000枚くらいの異なるフィルムで繰り返すんだ。みんな笑ったよ。でも、それがうまくいったなんて、本当に驚いているよ。」

それでも、それはうまくいきました。「初めての試みで、成功したんです」と彼は言います。「それで今、T細胞にはあってB細胞にも他のどの細胞にもない物質を手に入れました。つまり、これはT細胞受容体に違いないんです！」

彼は、受容体がアルファ鎖とベータ鎖の2つの鎖構造であることを示し、それを論文にまとめました。

アリソンは、一流の査読付き研究誌に掲載されることを望んでいました。しかし、『Cell』や『Nature』といった一流の査読付き研究誌は、テキサス州スミスビル出身のこの若手研究者の研究成果を掲載する気はありませんでした。「最終的に、『The Journal of Immunology』という新しい雑誌に結果を発表しました。」サイエンス誌やニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌ではありませんでしたが、印刷され、世界に発信されました。

「論文の最後に、『これは細胞抗原受容体かもしれない。そして、それがT細胞抗原受容体だと私が考える理由はこれだ』と書き、あらゆる理由を羅列したんです」。免疫学最大のテーマに関する大胆な発表だった。「でも、誰も気づきませんでした」とアリソンは言う。「ただ、ある研究室を除いては」

その研究室は、カリフォルニア大学サンディエゴ校の著名な生物学者フィリッパ・「ピッパ」・マラックが率いていました。彼女の研究室（夫のジョン・カップラーと共同）はまだT細胞受容体を特定していませんでしたが、アリソンの結果が正しいかどうかを検証できる科学的手法を持っていました。マラックはアリソンの実験を再現し、アリソンが特定したタンパク質に正確にヒットしました。しかも、そのタンパク質だけにヒットしたのです。特に、マラックが聞いたこともない研究室から出てきたので、それは衝撃でした。アリソンによると、彼女は彼に電話して、科学界のダボス会議のようなエリートの非公開の会合であるゴードン会議を企画していると伝えたそうです。彼女は彼を会議で発表するよう招待しました。アリソンは、彼がビッグリーグに招かれているという予感がしました。

ゴードンとの会合は、この生意気な若き科学者を学術界に知らしめ、スタンフォード大学の客員教授に任命するきっかけとなった。また、彼は次の知的マイルストーンを追求する意欲も得た。T細胞抗原受容体が特定され、その二本鎖分子構造が解明された今、より大きな目標、すなわちT細胞DNAの遺伝子にコードされたタンパク質の設計図をめぐる競争が始まったのだ。

「当時、DNAを操作して遺伝子をクローン化する方法を発見したばかりで、誰もがT細胞受容体タンパク質遺伝子のクローン化に取り組んでいました」とアリソンは語る。「20年、25年も免疫学の聖杯とされていましたが、誰も解明できませんでした。3、4年ほどの間、壮大で醜い競争が繰り広げられました。誰もが、この競争の最後にはノーベル賞が待っていると悟っていました。誰もが必死に取り組んでいました。」この経験は、若い免疫学者にとって貴重な教訓となった。「確かに、醜い戦いになりました。醜い戦いでした。でも、そこで本当に素晴らしい人たちにも出会いました。素晴らしい人たちです」とアリソンは言う。「だから、誰が誰なのかをある程度理解できたんです。」

「とにかく、たくさんクローンを作ったんです」とアリソンは言う。「でも、どれもうまくいかなかったんです」。結局、他のチームはT細胞受容体遺伝子の解読に着手した。「ええ。とにかく、失敗しました。スタンフォード大学のマーク・デイビスという人が、実際にベータ鎖遺伝子をクローン化したんです。その後、彼の研究室と奥さんがアルファ鎖遺伝子をクローン化しました。でも、その頃、私はアーヴ・ワイスマンの研究室にいて、ある日バークレーでセミナーをやるという電話を受けたんです。バークレーですよ、ご存知の通り。『すごい』って感じでした」

「大きな研究室にいた経験がなかったから、ちょっと物議を醸したんです」とアリソンは言う。「ハーバード大学にもいなかったし、バークレーのような大学の教授陣の大半のような経歴もなかったんです」。だからこそ、2週間後、バークレーからハワード・ヒューズ医学研究所からの潤沢な助成金付きのフルタイムの仕事のオファーを受けたとき、彼は衝撃を受けた。アリソンには研究室とポスドクの給料があり、好きな研究を何でもできる。教える必要もなく、何の制約もなくお金は永遠に続くかもしれない。唯一の義務は、時折、自分の研究の進捗状況についてプレゼンテーションすることだった。

「それから、審査に臨むとなると、本当にひどい状況でした」とアリソンは言う。「世界トップクラスの科学者50人が部屋に集まっていました。25分間の講演をしますが、本当に25分きっかりでした。25分が過ぎると、『ストップ。質問は？』と言われたんです。本当に怖かったです。前夜は文字通り、トイレで吐いてしまうこともありました」

T細胞は発見されてから10年の間に多くのことが解明され、今では様々な種類のT細胞が存在し、それぞれが疾患に対する免疫反応を調整するという異なる専門性を持っていることが広く認められています。あるT細胞は、クォーターバックがプレーを指示するように、サイトカインを介して化学的な指示を送り、免疫反応を「支援」します。他のT細胞、すなわちキラーT細胞は、感染した細胞を1対1で殺傷します。通常は、細胞に化学的に自殺を指示することで行われます。

これらのプロセス、そしてその他のプロセスは、T細胞が「活性化」されたときにのみ開始されます。活性化は、疾患に対する適応免疫応答の始まりです。それまでは、T細胞はただ漂い、待機しているだけです。では、何がT細胞を活性化させたのでしょうか？何がT細胞を疾患に対する抵抗力を発揮させ始めたのでしょうか？

「T細胞抗原受容体が点火スイッチだと考えていました」とアリソン氏は言う。それは当然の仮説だった。

T細胞受容体を特定した後で初めて、彼らは、いや、それも正しくないことに気づきました。T細胞受容体に病変細胞の外来抗原を「認識」させることはできました。鍵と鍵穴のようにぴったりと合うように。うまく噛み合うようにすることはできました。しかし、それだけではT細胞を活性化させるには不十分でした。免疫反応を始動させる「ゴー」信号ではなかったのです。

T細胞受容体の解読に注がれた膨大な研究を経て、この発見はもどかしいものだったかもしれない。しかし、実際には謎は深まるばかりだった。「それを知った時、『わあ、すごい！これはすごい。T細胞ってもっと複雑なんだ』って思ったのよ」とアリソンは回想する。「パズルがさらに深まった。面白くなったわ」

T 細胞受容体を対応する抗原と結合させることが T 細胞を活性化するために必要な唯一のシグナルではない場合、T 細胞を活性化するには別の分子、おそらくは複数の分子が必要であることを意味します。これは「共刺激」として知られています。T 細胞には 2 つのシグナルが必要だったのかもしれません。貸金庫の 2 つの鍵のように、あるいは車を始動させるときにイグニッション キーを押しながらアクセル ペダルも踏む必要があるのと同じです。しかし、T 細胞のアクセル ペダルはどこにあったのでしょうか。わずか 3 年後、研究者たちはそれを見つけました。T 細胞表面にある CD28 と呼ばれる別の分子です。( CD は「分化クラスター (cluster of differentiation)」の略で、「周囲の他の類似のものとは明らかに異なるもの」と呼ぶようなものです。)

CD28はT細胞を活性化するために必要な第二のシグナルであることは明らかでした。つまり、CD28がなければT細胞は活性化できないことを発見したのです。これは重要な発見でしたが、アリソンをはじめとする研究者たちがすぐに気づいたように、それはそれほど単純ではありませんでした。T細胞受容体に適切な抗原を提示し、 CD28を共刺激することでT細胞は確かに活性化しましたが、マウスモデルで同じことをすると、T細胞はしばしばエンスト状態に陥りました。まるでイグニッションとアクセルペダルの鍵は見つけたものの、 T細胞を動かすにはまだ第三のシグナルが必要だったかのようでした。そこで彼らは、そのシグナルを探し求めました。

アリソン博士研究員の一人、マシュー・“マックス”・クルメルは、タンパク質CD28の構造を他の分子と比較し、分子の写真を集めたコンピューター化された一種のシステム――「当時は遺伝子バンクと呼んでいました」とアリソンは語る――で類似点を探した。似たような分子が見つかった場合、それは似たような働きをし、進化的に関連している可能性がある、という考え方だった。

クルメルはすぐに、CD28の細胞外に突出した部分、すなわち受容体部分に酷似した別の分子を発見した。この分子は最近になって同定、命名、番号が付けられたばかりだった。これは、この一連の研究で同定された4番目の細胞傷害性（細胞殺傷性）T免疫細胞（リンパ球）であったため、発見者のピエール・ゴールドスタインはこれを細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質#4、略してCTLA-4と名付けた。（数十年後、これらの文字はアリソンのオープンカー、ポルシェのナンバープレートに刻まれることになる。）

一方、シアトルにあるブリストル・マイヤーズ スクイブ社の研究キャンパスでは、研究者のジェフリー・レッドベターとピーター・リンズリーが、同じ第三のシグナル問題に取り組んでいました。タンパク質シグナルを見つけることも重要ですが、肝心なのは、それが何をするのかを理解することでした。シグナルを（抗体を使って結合させ、鍵穴に接着剤を塗るように、基本的にシグナルが利用できないようにする）ブロックし、その結果を観察するのは一般的な方法です。「リンズリーはCTLA-4をブロックする抗体を作りました」とアリソンは回想します。研究チームはすぐに論文を発表し、CTLA-4は第三の「ゴー」シグナル、つまり免疫応答のために活性化しなければならないT細胞のもう一つのアクセルペダルであると結論付けました。

抗CTLA-4抗体の開発で他の研究者に先を越されたのは残念なことでした。特に、学位論文テーマとしてこの抗体の研究に3年間を費やしたばかりのクルメルにとっては、落胆の連続でした。しかしアリソンは、いずれにしてもCTLA-4に関する実験をさらに進めることにしました。学ぶべきことはまだまだたくさんあったし、アリソンはリンズリーらがT細胞活性化の謎を本当に解明したとは確信していませんでした。「何かを速く動かすには2つの方法があることは知っていました」とアリソンは言います。「1つはアクセルを踏むこと。もう1つはブレーキを離すことです。」

アリソン氏によると、リンズリー氏のグループは、CTLA-4がもう一つの「GO」シグナル、つまり第二のCD28であることと一致する実験を考案しただけだったという。「私は『CTLA-4がOFFシグナルを発していることと一致する実験をしよう』と言いました。そして案の定、その通りになりました。CTLA-4はOFFシグナルだったのです。」

ジム・アリソンは、テキサスらしい控えめな表現の達人だ。彼の研究室での新しい発見についての簡潔な発言の裏には、免疫がどのように機能し、時には機能しないのか、そしてそのルールをどのように変えればがんを克服できるのかという科学的理解を大きく変える発見がある。

アリソンの研究室は、病気に対する T 細胞の活性化に必要な手順をかなり完全に把握していました。

まず、T細胞は病的細胞をその固有のタンパク質指紋で認識する必要がありました。言い換えれば、T細胞受容体と一致する抗原を提示する必要がありました。通常、この抗原提示を行うのは樹状細胞またはマクロファージでした。抗原への結合は、自動車のイグニッションキーを回すようなものでした。

他の2つのシグナル（CD28とCTLA-4）は、車のアクセルとブレーキのようなものだ。CTLA-4はブレーキであり、2つのうちより強力なものだった。両方を踏むことも可能だった（そしてクルメルは実験で、それが活性化率を制御する粗雑な方法であることを発見した）。しかし、両方を踏み込むと、ブレーキがアクセルを上回り、他の条件にかかわらずT細胞は動かなくなる。

あるいは、より正確に言えば、T 細胞が病的細胞抗原によってどれだけ刺激されていたかに関係なく、CTLA-4 の十分な刺激と免疫反応が停止したのです。

これらすべてが複雑に聞こえるなら、それは意図的にそうしているからです。アリソンの研究室は、免疫システムが過剰に活性化して健康な体細胞を攻撃するのを防ぐ、より広範な抑制と均衡の枠組みの一側面である、精巧な安全機構を発見しました。それぞれの安全装置は一種の導火線のようなもので、攻撃に敏感なT細胞が、正常な体細胞に存在する抗原など、間違った抗原を標的にするようにプログラムされている場合に作動します。これは、 T細胞が殺人マシンと化してしまう前に、「本当にこれでいいの？」と繰り返し問いかける方法でした。

病原体に対する免疫反応を適切に引き起こすことが健康の維持につながります。しかし、健康な自己細胞に対して過剰な免疫反応を起こすことは自己免疫疾患です。

T細胞活性化における二重チェック、二重シグナルのメカニズムは、免疫応答に組み込まれた多くの冗長性とフェイルセーフのフィードバックループの一つに過ぎないことが判明した。T細胞活性化におけるこれらの「チェックポイント」は、これまで誰も推測していなかった。しかし今、アリソンの研究室、そして同時にシカゴ大学のジェフ・ブルーストーンの研究室は、そうしたチェックポイントの一つを発見したのだ。

ブルーストーンは、この新しい発見を臓器移植と糖尿病の文脈に当てはめ、望ましくない免疫反応を抑制する方法に焦点を当てていました。しかし、アリソンはそれをどこに当てはめたいか、別の考えを持っていました。

生物学は興味深く、病気は奇妙で魅力的で、免疫学はクールだった。しかし、アリソンは癌について「個人的には腹が立った」と認めている。アリソンの研究室は、これまで純粋な免疫研究を主に行ってきた。しかし今、ジム・アリソンは別の実験を思いつき、感情的な目的地へと向かう知的な道を歩み始めた。そして、その道もまた、後にノーベル賞へと繋がった。

アリソンは夏の終わりに実験計画を書き上げ、新しくポスドクになったダナ・リーチに渡した。アリソンによると、リーチは「腫瘍の研究をしていた」という。「私はこう言った。『マウスに腫瘍を何匹か作って、CTLA-4阻害抗体を注射してほしい。別のマウスには腫瘍を注射するが、抗CTLA-4抗体は注射しない。それでどうなるか見てみよう』」。11月、リーチは結果を持って戻ってきた。抗CTLA-4抗体を注射したマウスは癌が治癒し、腫瘍は消失していた。一方、CTLA-4を阻害されなかったマウスでは、腫瘍は成長し続けた。

アリソンは愕然とした。こんな実験データは全く予想外だった。「データによると、これは『完璧な』実験だったんです。100%生存と100%死亡を比較する実験だったんです」とアリソンは言う。「なんてこった、何かあるだろうと期待していたんです。でも、これは100%だった。がんを治したか、それとも本当に失敗したかのどちらかだったんです」

もう一度やり直す必要があった。「そうしなければならなかったんです」とアリソンは言う。そして、すぐに始める必要があった。こういう実験には数ヶ月かかるからだ。しかし、ちょうど感謝祭の日だった。リーチはクリスマス休暇中に予定していたヨーロッパ旅行を、ネズミの群れのために諦めるわけにはいかなかった。

アリソンは彼に、実験をもう一度準備するように言った。「今すぐ、マウス全員に注射して」と彼は言った。「それから、やるべきことを何でもやってください」

彼はポスドクに、ケージにA、B、C、Dとラベルを貼るだけと指示した。「『マウスの計測は私がやるから、何も言わないで』と言ったんだ」。アリソンは地道な作業と各ケージの結果確認をこなしたが、それが終わるまで、どのグループがどのグループなのか分からなかった。

「本当に悲惨でした」とアリソンは言う。毎日実験室に来ると、ケージAの腫瘍が大きくなっているのが見えた。ノギスで腫瘍を一つ一つ測り、方眼紙に結果を記入した。そしてケージBに移ると、同じ光景が広がっていた。マウスの腫瘍が大きくなっているのだ。ケージCとケージDでも同じだった。たくさんのマウスがいて、たくさんの数字が並んでいたが、どれも同じ道を辿っていた。完全に失敗だった。

休み好きのポスドクが、この実験も台無しにしてしまったのだろうか？アリソンは自分が後退しているように感じた。ついにクリスマスイブ、彼は研究室で、腫瘍が着実に成長しているマウスのケージ4つを見つめていた。「『しまった、もうこれ以上は計測できない。このことから少し離れなきゃ』って思ったんだ」

しかし、4日後、アリソンが戻ってきた時には、ケージの状況は劇的に変化していた。2つのケージではマウスの腫瘍が縮小しつつあった。残りの2つのケージでは、腫瘍は成長を続けていた。実験ケージの盲検を解除した時、アリソンは確信した。ワクチン接種のように免疫反応が現れるまでに時間はかかったが、確かに現れたのだ。日を追うごとに、そして驚くほど速く、その傾向は最後まで続いた。実験前と全く同じだった。100%のマウスが死亡している状態と、腫瘍のない100%のマウスが生存している状態。完璧な実験だった。

彼は、これらの実験を通して自分がどこへ向かおうとしているのか、意識的には分かっていなかった。今、突如、彼らは一つの結果と生物学的メカニズムに辿り着いた。もしかしたら、アリソンと彼の研究室は、もう一度マウスの癌を治したのかもしれない。あるいは、癌免疫のパズルのピースを、数十年にわたる混乱したデータに意味を成すかもしれないピースを見つけたのかもしれない。CTLA-4は、免疫系が体や胎児を攻撃するのを防ぐために体内に備わった安全チェックポイントだ。腫瘍はT細胞に備わったこの安全機構に守られ、生き残り、増殖する。この機構は、腫瘍に対する体の免疫反応を効果的に抑制する。これが癌の生存戦略、あるいはその一つだ。少なくともマウスではそうだった。しかし、アリソンがマウスでそれを阻止できたのなら、人間でも阻止できるかもしれない。

画期的なのは檻の中にあったものではなく、データが明らかにした世界の新たな見方だった。映画で描かれるような「ユーレカの瞬間」、つまり一瞬で新たな理解が生まれるようなことは、科学の世界では普通起こらない。しかし、これがまさにそれだった。ユーレカ！ T細胞はがんを認識できるが、これらの阻害経路がT細胞の完全な反応を阻害する。そして、それを阻害できるのだ。

他に何ができるだろうか？その疑問、そしてそれが生み出した希望こそが重要だった。そして、それが突破口となった。

アリソンが全てを成し遂げたわけではないし、一人で成し遂げたわけでもない。しかし、今や70歳となったこの科学者の研究が、100年にわたる科学的議論の行方を決定づけたことは疑いようがない。アリソンの研究は扉をこじ開け、その後の画期的な進歩がその扉を大きく広げた。その結果、がん研究と治療の方向性が根本的に修正され、かつては信用を失っていた研究分野に、科学者の才能と研究開発費が大量に注ぎ込まれるようになった。

がんとの戦いはまだ終わっていません。完全かつ根本的な治療法はまだ確立されておらず、現在利用可能な数少ないがん免疫療法薬は、少数の患者において強力かつ持続的な効果を示しています。しかし、がんに対する理解は間違いなく大きな転機を迎えました。多くの科学者は、これを治療法の探求における「ペニシリンの瞬間」だと考えています。

2015年にFDA（米国食品医薬品局）の承認を受けたCTLA-4阻害薬イピルミマブは、「チェックポイント阻害薬」と呼ばれる新しいクラスの薬剤の最初の1つであり、研究者が「新しいがん治療の津波」と呼ぶものの始まりとなりました。その進歩のスピードは驚異的で、アリソン博士の発見は100年にわたる科学的謎の終焉であるだけでなく、医学における新たな章の始まりでもあると私たちは認識しています。すでにCAR-Tなどの新しい治療法は、一部のがんを実質的に根絶しており、最新のチェックポイント阻害薬は、ステージ4の転移性疾患による死を完全寛解へと転じさせました。この研究はまだ始まったばかりです。そして、希望に満ちていますが、誇大宣伝ではありません。

ジム・アリソンは故郷のテキサスに戻り、妻で同じく受賞歴のあるがん免疫療法士のパドマニー・シャルマと共に、ヒューストンのMDアンダーソンで働いています。彼の研究は今も世界を巡り、変化をもたらし続けています。アリソンは今もブルースハープを演奏しています。数年前、ウィリー・ネルソンのステージでバックを務めたことは、ノーベル賞を知る前は生涯のハイライトだと考えていました。また、彼の研究によって人生が変わったり救われたりした元がん患者たちから、定期的に連絡を受けています。彼は廊下や飛行機の中で彼らを見かけます。彼らはどこにでもいます。彼らの数が今や数十万人にまで達しているからだけでなく、彼らが私たち自身だからです。

そして、妻によれば、ジムはいつも泣くのだそうだ。

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