鎌状赤血球症の遺伝子治療が近づいている

イーヴィー・ジュニアの人生は、痛みに彩られてきました。彼は鎌状赤血球症という病気を持って生まれました。この病気は、赤血球が滑らかで丸い形ではなく、粘り気のあるC字型になる病気です。本来、赤血球は血管内を自由に動き回り、体に酸素を運ぶ役割を果たします。しかし、この遺伝性の貧血を持つ人では、赤血球が凝集して血流を阻害します。これが、痛み発作と呼ばれる激しい発作を引き起こします。この発作は体のあらゆる部位に起こり、数時間から数週間続くこともあります。この病気は時間の経過とともに臓器にダメージを与え、脳卒中や早期死亡につながる可能性があります。 

鎌状赤血球症の患者は、赤血球が急速に死滅し、体への酸素供給が遮断されるため、しばしば疲労感を覚えます。激しい運動、急激な気温変化、脱水症状も、疼痛発作を引き起こす可能性があります。ニューヨーク市ブロンクスで育ったジュニアは、すぐに息切れしてしまい、スポーツや水泳をする際には注意が必要だったことを覚えています。痛みがひどく、学校を休むことが多かったのです。

大人になっても、状況は楽にはなりませんでした。イブプロフェンで痛みを抑え、翌日には仕事に戻れることもありました。しかし、数ヶ月ごとに深刻な危機に見舞われ、入院を余儀なくされました。事態は悪化し、2019年にはカリフォルニア大学ロサンゼルス校で鎌状赤血球症の遺伝子治療を試験する臨床試験に参加しました。この治療法は、患者の造血幹細胞を研究室で遺伝子操作し、健康な赤血球を作れるようにするものです。まだ実験段階です。ジュニアは、この治療法がうまくいかない可能性もあることを承知していました。「ヘイルメリー（万策尽きた）の時だと思いました」と彼は言います。「それまでの人生は、病気ばかりでしたから。」

2020年7月、彼は自身の改変幹細胞を一度だけ注入されました。治療から3ヶ月後、検査の結果、彼の血液細胞の70%に意図した変化が見られました。これは症状の消失に必要な閾値をはるかに上回っています。それ以来、彼は痛みの発作を経験していません。屋外での活動が増え、仕事を休む心配もありません。近いうちにスカイダイビングに行く予定です。以前は夢にも思わなかったことです。「生活の質が格段に向上しました」と彼は言います。

現在30歳のジュニアさんは、米国と欧州で臨床試験で遺伝子治療を受けた数十人の鎌状赤血球症患者の一人です。臨床試験には大学主導のものもあれば、バイオテクノロジー企業主導のものもあります。ブルーバード・バイオ社とクリスパー・セラピューティクス社およびバーテックス・ファーマシューティカルズ社がそれぞれ開発した遺伝子治療薬2種類が、市場投入に最も近づいています。両社は現在、米国と欧州で規制当局の承認申請中です。承認が取得できれば、より多くの患者がこれらの治療の恩恵を受けられるようになるでしょう。ただし、アクセスや費用負担の問題で、治療を受けられる患者は限られる可能性があります。

「この治療法が患者さんにとって劇的な変化をもたらすと楽観視しています」と、ワイル・コーネル・メディシンとニューヨーク・プレスビテリアン病院で鎌状赤血球症の成人患者を治療する血液専門医、シェリル・メンサー氏は語る。「より多くの患者さん、特に若い世代の患者さんが根治治療を受ければ、慢性的な痛みや疲労に悩む成人の数は減るでしょう。」

鎌状赤血球症は、米国で約10万人、世界では数百万人が罹患しています。患者の大部分はアフリカ系ですが、中南米のヒスパニック系、中東、アジア、インド、地中海沿岸諸国出身者も罹患しています。

1970年代には、鎌状赤血球症を患った子供が成人まで生き延びることはほとんどなかった。今日、米国の平均寿命は54歳だが、それでもほとんどの人より20～30年短い。「この病気は人生に大きな支障をきたします」と、コロンビア大学メディカルセンターの医学教授で、ブルーバード・バイオ社の臨床試験とクリスパー・セラピューティクス社およびバーテックスの臨床試験の両方の治験責任医師であるマーカス・マパラ氏は述べている。

 この病気は、ヘモグロビン（臓器に酸素を運ぶタンパク質）を作る HBB遺伝子の遺伝子変異によって発症します 。私たちは両親からそれぞれ1つずつ、計2つのHBB 遺伝子を受け継いでいますが、鎌状赤血球症の患者は両親から変異した遺伝子を受け継いでいます。片方の親から変異を受け継いだ患者は、もう片方の親が正常な血液細胞を作るための遺伝子の健康なバックアップコピーを持っているため、通常は症状が現れません。 

この疾患の遺伝的根源は1950年代に発見され、1960年代初頭には、患者の細胞に機能する遺伝子のコピーを加えることで、鎌状赤血球症などの遺伝性疾患を治療、あるいは治癒できるのではないかと科学者たちが推測し始めました。しかし、まずは遺伝物質を細胞に送り込む方法という問題を解決する必要がありました。1970年代、研究者たちはウイルスを利用すればこれが可能だと気づきました。ウイルスは本来、細胞への感染に優れているからです。 

そして 1984 年、医師たちは鎌状赤血球症の子供を別の病気である白血病の治療中に偶然治癒させてしまいました。彼らは骨髄移植、別名幹細胞移植を使用しました。この処置では、健康なドナーの骨髄から幹細胞を抽出し、それをレシピエントの血流に注入します。幹細胞は骨髄に移動して、そこで徐々に新しい健康な血液細胞を形成します。今日まで、これは鎌状赤血球症の唯一の承認された治療法ですが、適合する骨髄を持つ同胞ドナーが必要であり、患者の約 20 % しかそのようなドナーを持っていません。また、リスクもあります。移植は感染症や、ドナーの幹細胞がレシピエントの臓器や組織を攻撃する状態である移植片対宿主病を引き起こす可能性があります。

それから数十年にわたり、研究者たちは遺伝子治療の開発に着実に取り組んできました。ヘモグロビン遺伝子を改変する様々な方法を試し、ウイルスベクターと呼ばれる様々な遺伝子改変ウイルスを用いて、遺伝子を細胞内に忍び込ませました。「何が効果的か、誰も知りませんでした」と、UCLAの微生物学、免疫学、分子遺伝学、小児科の教授であり、ジュニア君が受けた治療法を開発したドナルド・コーン医師は言います。初期の遺伝子治療は、新しい遺伝子が十分な数の幹細胞に取り込まれないことが多かったため、効果がありませんでした。 

しかし、2001年にハーバード大学とMITのチームが遺伝子治療を用いてマウスの病気を治癒させたと報告し、画期的な進歩がもたらされました。遺伝子治療がヒトに同様の効果をもたらすまでには、さらに16年かかりました。

現在、これらの治療法のいくつかはヒト臨床試験にまで至っています。UCLAとBluebird Bioの両社のアプローチは、患者自身の幹細胞に改変型 HBB 遺伝子を添加するものです。改変された細胞は、骨髄移植のように患者の体内に再注入され、体内に定着して正常なヘモグロビンの生成を開始します。

UCLAの研究者たちは、ジュニアを含む3人の患者をこれまでに治療してきました。他の2人の患者では、修正された細胞が十分に定着せず、疼痛発作を解消できませんでした。研究チームは、この夏、改良されたプロトコルを用いて4人目の患者を治療する予定です。「これらの変更により、採取時の患者の細胞の状態が改善され、細胞に取り込まれるベクターの量が増加し、ひいては患者が受け取る修正された細胞の量が増えることを期待しています」とコーン氏は述べています。

今月中に米国食品医薬品局（FDA）の承認申請を予定しているブルーバード・バイオ社は、臨床試験で治療を受けた35人の患者全員において、同社の遺伝子治療によって正常な赤血球が生成されたことを明らかにした。また、評価対象となった25人全員において、疼痛発作が消失した。この結果は2021年12月にニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に掲載された。「遺伝子治療後、患者のヘモグロビン値がこれほど急速に上昇するのを見るのは本当に驚くべきことです」と、研究著者のマパラ氏は述べている。

クリスパー・セラピューティクス社がバーテックス・ファーマシューティカルズ社と共同で開発したもう一つの治療法は、遺伝子編集ツール「クリスパー」を用いて患者の幹細胞を直接改変し、健康なヘモグロビンを生成させるというものです。2022年6月に発表された試験結果では、編集された細胞を1回投与された31人の患者全員が、疼痛発作の症状が消失したと報告しています。両社は欧州で承認申請を行っており、米国でも3月末までに承認申請を行う予定です。

これほど明確な知見があっても、遺伝子治療を受けるという決断は患者にとって容易ではないかもしれません。一度の点滴で済むとはいえ、複雑で長期にわたるプロセスです。患者はまず、骨髄から幹細胞を放出し、血液中に移行させる薬を服用する必要があります。その後、医師は機械を用いて血液を採取し、必要な幹細胞を分離します。そして、これらの幹細胞は研究室に送られ、改変されます。その間、患者は残っている幹細胞を除去し、新たに改変された幹細胞のためのスペースを確保するために、厳しい化学療法を受けます。化学療法は免疫システムを消耗させ、脱毛、疲労、嚥下障害を引き起こす可能性があります。また、生殖能力にも影響を与える可能性があります。 

遺伝子治療が最終的に小児にも承認された場合、小児の生殖能力温存の選択肢が限られているため、親にとって難しい選択を迫られる可能性があります。「多くの家族にとって、それは一線を画すものなのです」と、フィラデルフィア小児病院の血液学部長アレクシス・トンプソン氏は、3月6日にロンドンで開催された第3回ヒトゲノム編集国際サミットで述べました。

回復のプロセスも長い。患者は体内で新しい血液細胞が作られるまで、約1ヶ月間入院しなければならない。マパラ氏によると、退院後も約3ヶ月間は仕事に復帰できないという。ジュニア氏にとって、長期の入院生活が最も辛かったという。「精神的に、本当に大変でした」と彼は言う。彼はまた、化学療法後のぼんやりとした状態や記憶障害も経験した。科学者たちは、化学療法の副作用なしに骨髄を除去できる薬の開発に取り組んでいるが、その研究はまだ初期段階にある。

遺伝子治療には固有のリスクも伴います。ブルーバード・バイオとUCLAが採用している遺伝子付加アプローチでは、ウイルスベクターがゲノムにランダムに挿入される傾向があり、挿入された遺伝物質が偶然に近くのがん遺伝子を活性化し、疾患を誘発する可能性があるという懸念が長年存在しています。（ブルーバードの治験は、2021年2月に2人の患者にがんが発生したため、FDAによって一時的に中止されましたが、同社はこれらの症例は治療とは無関係であると判断しました。）

遺伝子治療の治癒の可能性は計り知れないものの、その費用は高額です。昨年、CSLベーリングは、出血性疾患である血友病Bの治療薬として、FDA（米国食品医薬品局）の承認を取得しました。「ヘムジェニックス」と呼ばれるこの薬は、1回の注入費用が350万ドルと、世界で最も高額な薬剤です。他の遺伝子治療薬も、200万ドルを超える価格で発売されています。 

米国では、鎌状赤血球症患者の約3分の2が、低所得者向けの連邦医療保険制度であるメディケイドの対象となっています。しかし、メディケイドの予算は州によって異なり、対象範囲も異なります。また、民間保険は他の遺伝子治療もカバーしていますが、民間保険に加入している患者は、高額の自己負担額、自己負担額、その他の医療費を負担する可能性があります。 

ブルーバード・バイオとCRISPR療法の両方が承認されれば、競争によって価格が下がる可能性があります。そして、すぐにさらに多くの選択肢が登場するかもしれません。ビーム・セラピューティクスは、血液細胞を改変するために、より精密なCRISPRである塩基編集を用いた臨床試験に患者を登録しています。 

「鎌状赤血球症の世界では、これらの治療法が間もなく登場することを大変喜ばしく思っています」と、ミシガン大学の保健政策学助教授メリッサ・クリーリー氏は語る。「しかし、市場に出たとしても、すぐにどこにでも普及するわけではありません。」これは、この治療法の投与が複雑で、骨髄移植センターでしか実施できないためです。2月の財務報告で、バーテックスの最高執行責任者（COO）であるスチュアート・アーバックル氏は、両社が米国50カ所、欧州25カ所のセンターでCrispr療法を提供する計画であると述べました。 

鎌状赤血球症を患うクレアリーさんは、多くの患者が旅行ができなかったり仕事を休むことができなかったり、長い回復期間を経済的に支えたり家族から支援が得られなかったりして、治療を受けられないかもしれないと心配している。

遺伝子治療における最大の未知数の一つは、1回の注入で本当に生涯にわたる治療が可能かどうかだ。鎌状赤血球が最終的に再発するかどうかを検証するには、臨床試験で十分な期間の追跡調査がされていない。ジュニアはこの可能性について考えないようにしているが、少しでも痛みを感じると、危機が迫っているのではないかと不安になる。研究者たちは、治療がまだ有効かどうかを調べるため、最初の治療から15年間彼を追跡調査する予定だ。今のところ順調だ。

それでも、彼は「治癒」という言葉に複雑な思いを抱いている。「鎌状赤血球症の傷跡は今もまだ残っています」と彼は言う。遺伝子治療は、この病気と共に生きることの精神的な負担や、骨や関節の損傷を消し去ることはできない。それでも、彼はもっと多くの人が自分と同じ機会を得られることを願っている。「そうすれば、どんなことでも許される、普通の生活を送る権利が彼らにも与えられるのですから」