グラフェン「カメラ」が生きた心臓細胞の活動を画像化する

2021年7月12日午前7時

研究者たちは炭素原子とレーザーから作られた新しい装置を使って、筋肉組織からリアルタイムの電気信号を捉えた。

アリスター・マグワイアがスタンフォード大学で博士号取得を目指していた頃、トレーダー・ジョーズで鶏の受精卵を大量に購入しました。マグワイアは鶏を研究しているのではなく、化学者です。卵を購入していたのは、鼓動する心臓の電気活動を画像化する装置を開発していたからです。たまたま、鶏の胚の心臓がその試験に適していたのです。

まあ、この卵から孵った子はそうでもないかもしれない。「あまりうまくいかなかったんです」と彼は思い出す。

6月にNano Letters誌に掲載された原理実証実験で、マグワイア氏とカリフォルニア大学バークレー校の物理学者グループは、生きた細胞の電気活動を記録するための「カメラ」をどのように作成し、最終的にそれを使用することに成功したかを詳しく説明した。これは、他の方法では大きな組織全体をリアルタイムで監視することが難しい場合がある。

これは光学カメラではなく、炭素原子とレーザーで作られています。研究チームは、ハニカム状に配列した原子が単層に重なった極めて薄い炭素シートから開発を始めました。これはグラフェンと呼ばれています。グラフェンの反射率は、電界にさらされると変化します。光を非常によく反射する鏡のような状態になったり、光を全く反射しない暗い物体のような状態になったりします。

生体組織の電気活動をどれだけ正確に記録できるかをテストするため、研究チームはニワトリの胚から培養した心筋を使用しました（最終的に、マグワイアはバイオメディカル販売業者から入手した卵のほうが適していることに気付きました）。研究者たちは、拍動する心臓組織をグラフェンシートの上に置き、心拍を制御する電気信号（電圧と電場）がシートの反射率をどのように変化させるかを観察しました。細胞内に電圧が発生すると、それに伴う電場がその下のグラフェンから戻ってくる光の量が変化すると彼らは考えました。次に、レーザーを設定してシートに光を継続的に照射し、跳ね返ってくる光の量を測定しました。実際に、光の特性をデジタル信号に変換する非常に高感度の電荷結合素子を追加することで、ついに心臓の電気活動の画像を作成することができました。

生物学者は長年、生きた心筋だけでなく脳細胞の電気活動の測定にも関心を寄せてきました。これらの組織では、細胞は電気信号を用いてコミュニケーションをとったり、行動を同期させたりする必要があります。「すべての細胞は膜で覆われており、その膜は脂質からなる油状の絶縁体でできています。膜の両側にある水、つまり水溶液は基本的に導体です」と、ハーバード大学の化学、化学生物学、物理学の教授で、今回の実験には参加していないアダム・コーエン氏は述べています。「多くの細胞は、膜を越える電圧を、非常に高速に信号を送り、活動を調整するための手段として利用しています。」

科学者たちは、細胞膜に挿入した微小電極アレイ（小さなチューブのネットワーク）を用いてこれらの測定を行うことができます。しかし、このアプローチには限界があります。研究者は、電極が挿入された特定の細胞内の電圧しか測定できません。

「例えば脳内の一点の電圧を記録することは、コンピューター画面上の1ピクセルを見て映画を見ようとするようなものです。何かが起こっていることはなんとなく分かりますが、全体像は見えず、空間内の異なる点における情報の相関関係を見ることはできません」とコーエン氏は言います。この新しいグラフェンデバイスは、組織と炭素原子が接触するあらゆる点で電圧を記録するため、より完全な画像を生成します。

「グラフェンデバイスを使うことで、表面全体を同時に画像化できるのです」と、実験当時バークレー大学の博士課程学生だった本研究の筆頭著者、ハレ・バルチ氏は語る。（現在はスタンフォード大学のポスドク研究員。）これはグラフェンのユニークな性質に一部起因している。「グラフェンは原子レベルの厚さで、表面のほぼすべての部分が界面となっているため、局所的な環境に非常に敏感です」と彼女は言う。グラフェンは電気伝導性も高く、かなり丈夫であることから、量子物理学者や材料科学者の間で長年、実験材料として愛されてきた。

しかし、生物学的センシングの分野では、これはむしろ新参者だ。「方法自体は非常に興味深い。グラフェンを使うという意味で斬新だ」と、ウィーン工科大学の物理学者で、今回の研究には関わっていないギュンター・ゼック氏は言う。ゼック氏は過去に微小電極を扱った経験があり、将来的にはグラフェンベースのデバイスが微小電極の真の競合になる可能性があると考えている。ゼック氏によると、大型の微小電極アレイの製造は非常に複雑でコストがかかる可能性があるが、大型のグラフェンシートの製造はより現実的になる可能性があるという。この新しいデバイスは約1センチ四方だが、その数千倍の大きさのグラフェンシートはすでに市販されている。これを「カメラ」として使うことで、科学者はより大きな臓器の電気インパルスを追跡できる可能性がある。

物理学者たちは10年以上前から、グラフェンが電圧と電場に敏感であることを知っていた。しかし、この知見を生物システムの複雑な現実と組み合わせることは、設計上の課題をもたらした。例えば、研究チームはグラフェンを細胞に挿入しなかったため、記録する前に細胞の電場がグラフェンに与える影響を増幅する必要があった。

研究チームはナノフォトニクス（ナノスケールで光を利用する技術）に関する知識を活用し、グラフェンの反射率のわずかな変化でも心臓の電気的活動の詳細な画像に変換した。研究チームは導波路（シリコンとタンタルの酸化物をコーティングしたガラスプリズム）の上にグラフェンを重ね、光のジグザグの経路を作った。光がグラフェンに当たると導波路に入り、そこで反射してグラフェンに戻る、という動作が繰り返される。「グラフェン表面を複数回通過するので、感度が向上しました」と、研究共著者でバルチ氏の博士課程時代の研究室仲間だったジェイソン・ホーング氏は言う。「グラフェンの反射率が少しでも変化すれば、その変化は増幅されます」。この増幅により、グラフェンの反射率の小さな変化も検出できるようになった。

研究チームは心臓全体の機械的な動き、すなわち心拍の開始時に全ての細胞が縮み上がり、その後弛緩する様子も捉えることに成功した。心筋細胞は脈動するとグラフェンシートに引っ張られる。これにより、細胞内の電界が既に反射率に及ぼしている変化に加え、グラフェン表面から発せられる光がわずかに屈折する。この結果、興味深い観察結果が得られた。研究者らがブレビスタチンと呼ばれる筋抑制薬を用いて細胞の動きを阻害したところ、光による記録から心臓は停止しているものの、電圧は依然として細胞内を伝播していることが示されたのだ。

マグワイア氏によると、グラフェン「カメラ」の将来的な用途の一つは、類似の薬物化合物の試験になる可能性があるという。「医薬品の安全性測定には様々な分野があり、新しい薬が心臓細胞にどのような影響を与えるかを理解したいと考えているのです」と彼は言う。「彼らが探している2つの大きな点は、それが収縮力（細胞の拍動の強さと頻度）にどう影響するか、そして活動電位（電圧）にどう影響するかです。」

バルチ氏によると、現在のほとんどの方法では、両方の疑問に同時に答えるために、電極とひずみゲージといった2つの装置を同時に使用する必要があるという。これに対し、彼女のチームの装置は、すべての情報を単体で記録できる。

グラフェンはバイオセンシングにおいて今後も重要な役割を担う可能性が高いものの、この新しい設計が実験室外で実用化されるまでには、物理学と生物学の融合をさらに進める必要があるだろう。「グラフェンをはじめとする二次元材料は、様々な用途に非常に大きな可能性を秘めています」と、テキサス大学オースティン校のバイオエレクトロニクス研究者で、今回の研究には関わっていないドミトリー・キレエフ氏は語る。「これらを組み合わせることで、様々な用途や柔軟性を持たせることができ、しかも特性は変わりません。生体内や皮膚など、あらゆる用途に活用できるでしょう。」キレエフ氏自身の研究では、脈拍や血中酸素濃度を測定するためのウェアラブルなグラフェン「タトゥー」も設計している。

キレエフ氏によると、グラフェンは既存の多くのシリコンチップデバイスよりも毒性が低いため、患者が長期間装着して心臓や脳内の電気活動を記録するインプラントとして有望視されている。グラフェンは薄くても壊れにくいため、人体にも適している可能性があるとキレエフ氏は指摘する。グラフェンは免疫反応を引き起こし、瘢痕組織を形成させようとする可能性は低いからだ。「体は、体内に硬いものが入っていると、それが自分のものではないと認識し、押し出そうとします」とキレエフ氏は説明する。「グラフェンは非常に薄いため、体はそれを異物として認識しないのです。」

同時に、レーザーなどの光制御に必要な部品に依存するこの新デバイスの複雑さが、彼には限界として感じられる。キレエフ氏は、この「カメラ」全体が患者とどのように相互作用し、例えば不整脈に関連する電気活動を判定したり、心臓薬の長期的な影響を研究したりできるのか、正確には想像しがたいと感じている。心臓のすべての細胞を一度に画像化できるこのデバイスの能力は強みとなるだろうが、そのサイズと複雑さゆえに、どちらの場合も使用は困難だろうと彼は言う。

ホング氏も同意見だが、グラフェンの下にあるかさばるプリズムをより薄い光制御素子に置き換えることで、デバイスをより小型化し、手に持てるサイズ、あるいは脳内に挿入できるほどに小型化できると考えている。また、導波路の特性を微調整することで、デバイスが生成する画像をより詳細かつ鮮明にできると考えている。

とはいえ、次のステップはおそらく別のチームから始まるだろう。論文の3人の研究者はその後卒業し、新しいプロジェクトに携わっている。マクガイアは現在医療機器エンジニアとして働いており、ホーングとバルチは生物学以外の用途に向けたナノフォトニクスベースのセンサーを設計している。しかし、彼らは皆、自分たちの設計に今でも興奮しており、スタンフォード大学とバークレー大学の後継者たちがそれをさらに発展させてくれるかどうかを待っている。「私はこのアイデア全体にとても愛着を持っています」とマクガイアは言う。「誰かがこれを前進させてくれたら素晴らしいと思います。」

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