出生前の遺伝情報を実際にどれくらい知りたいですか?

このストーリーは 、早産の予防から子供を持たない人生まで、生殖に関する 1 週間にわたるシリーズの一部です。

クリスティン・ハマンの夕食の席では、ほぼ毎晩、話題は遺伝学に移ります。夫のロドリゴ・マルティネスさんは、ボストン郊外にあるジョージ・チャーチの全ゲノム配列解析会社で働いているので、それも当然と言えるでしょう。最近、生後4ヶ月の娘ジュリアちゃんの顔に発疹が出始めたとき、ハマンは娘の食生活の何かが原因かもしれないと考えました。ちょうどその頃、ゲノム60億塩基対すべての配列が最近解析されたばかりの夫が、グルテンに過敏になる遺伝子変異を持っていることを明かしました。ハマンは小麦を食べるのをやめ、娘の発疹は治まったようです。「初めての親なので、いつも不安でたまりません。推測するだけでなく、こういう小さなことでも知っておくととても助かります」と彼女は言います。

しかし、ジュリアがまだ子宮の中で10週の胎児だった頃、ハマンは膨大な情報を得ることにそれほど乗り気ではありませんでした。出生前全ゲノム解析はまだ商業化されていませんが（いずれ間違いなく実用化されるでしょうが）、非侵襲的出生前遺伝子スクリーニング（NIPT）と呼ばれる検査は既に利用可能になっています。母親の血液サンプルに基づいて、例えば胎児に染色体異常があるかどうかを妊婦に伝えるために、この検査は数年前から利用されてきました。その結果、両親は妊娠中絶を選択するか、あるいは障害のある子どもに備えるかを決めることができます。しかし、これらの検査を行うメーカーは、この技術を推奨用途を超えて活用し、急速に増え続ける胎児の潜在的な遺伝的欠陥のリストを警告しています。しかし、遺伝子検査のメニューがますます増えるにつれて、明らかにされるデータが実際にどれほど予測的なものであるかについての情報はますます少なくなっています。そして、こうした検査が日常的なものになるにつれ、ハマンのような女性は、何を知りたいのか、そして得られた情報をどう活用するのかを考えなければなりません。

以下は、昨年 8 月に NIPT 製品ラインを立ち上げた、ニューヨークに拠点を置く Sema4 という会社のオプションの一例です。21 番、18 番、13 番染色体が 3 本あることで起こる 3 つの疾患 (ダウン症候群、エドワーズ症候群、パトウ症候群) がわかる標準的なスクリーニングがあります。次の段階は、X 染色体と Y 染色体の欠損または過剰を検出するスクリーニングで、一般的なインターセックスの状態と関連しています。これらは通常、生命を脅かすものではなく、実際には多くの人が思春期に達するまで自分がインターセックスであると知りません。主な特徴には、不妊、性的発達の変化、場合によっては知的障害などがあります。小児期にホルモン療法で治療できるものもあります。米国産科婦人科学会は、NIPT スクリーニングはこれらの状態以外には使用すべきではないと考えています (ただし、現在その見解を検討中です)。 Sema4は、15番、16番、22番染色体のトリソミーを調べる検査も提供しています。そして最後に、Sema4で最も注文の多い検査であるExpandedパッケージがあります。この検査では、プラダー・ウィリー症候群や泣きじゃくる症候群といった、まれではあるものの深刻な発達障害を引き起こす微小欠失（DNAの断片的な欠失）も検出します。これらの微小欠失の症状は、致命的となる可能性のあるものから非常に軽度なものまで、多岐にわたります。いくつかは、注意欠陥障害や特定の自閉症とよく関連しています。

微小欠失のスクリーニングを提供しているのはSema4だけではありません。微小欠失は比較的まれではあるものの、妊娠初期からあらゆる年齢の女性に等しく見られます。NIPTスクリーニングの主要販売業者であるNateraとSequenomは、どちらも2014年に同様の製品を発表しました。Sequenomの最新版はさらに一歩進んで、DNAの大きな欠失や余分な断片を、たとえ医学的な問題との関連性が知られていない場合でも検出します。2017年には、Nateraは「『すべて』を知りたい女性」をターゲットに、30種類の希少な単一遺伝子疾患を報告する新しい検査を発売しました。ハマンさんと夫はこれらの検査は受けませんでした。ダウン症候群の可能性だけを知りたいと考えていたため、標準的なNIPTトリソミースクリーニングを選択しました。「赤ちゃんの誕生に備えるために、その時必要な情報を提供してくれる検査だけを受けるように、かなり慎重に選びました」と彼女は言います。

NIPT スクリーニングは他の種類の出生前遺伝子検査よりも早期に、つまり妊娠 9 週目から実施できるため、女性とそのパートナーは、発見される可能性のある異常の意味に対処するためのより有利なスタートを切ることができます。しかし、NIPT が、例えば 13 トリソミーほど重度ではない遺伝子疾患の特定に利用され始めると、こうした決定はより複雑になります (これらの赤ちゃんの生存率はきわめて低いです)。多くの人が、赤ちゃんについてできる限り多くの情報を得たいと望んでいますが、子どもに大きな染色体欠陥ではなく、より軽微な欠陥があるかもしれないと分かったらどうしますか? 遺伝学についてハマンほど詳しい人はほとんどいません。情報が増えれば、それをどう活用するかについての知恵も増えるとは限らないということです。企業がこれらの貴重な出生前 DNA の備蓄を蓄積するにつれて、将来の親に報告できるデータの量に制限を設けるべきでしょうか? また、子宮に向かって遺伝子データを全力疾走する手段を持たない人々はどうでしょうか?非侵襲性出生前検査は、現代の妊娠をより容易で、より安全に、そしてより不安の少ないものにするはずでした。しかし、もしそれが子宮内の情報過多の時代を先送りしただけだったらどうでしょうか？

2011年以前は、胎児のDNAについて何かを知る唯一の方法は、子宮に直径7.6cmの針を刺し、胎盤または羊水から胎児細胞を採取することでした。この処置には、流産のリスクがわずかながら伴っていました。しかしその後、科学者たちは、胎児が胎盤を通して母体の血流にDNAの小さな断片を放出することを発見しました。そして、わずか2本の10mlチューブに母体血液を注入し、その中に漂う胎児の遺伝物質の断片を収集し、解析する方法を解明しました。

この非侵襲性の出生前スクリーニング法は、スクリーニングツールとして機能する程度の信頼性しかないと考えられているものの（確定診断には依然として太い針が必要）、2011年の導入以来、医療界で爆発的に普及した。最初の検査が市場に登場してから約1年後にWIREDがNIPTについて書いたとき、サービスを提供していた企業は4社だった。現在では40社を超え、この業界の世界的な収益は2025年までに25億ドルを超えると予想されている。今月初め、パリで開催された国際生殖科学者会議で、NIPTの発明者であるデニス・ロー氏は聴衆に対し、これまでに90カ国で600万人の女性が検査を受けたと述べた。一部の専門家は、NIPTはこれまでで最も急速に普及した検査だと言う。「NIPTは医療の歴史でこれまでのどの検査よりも速いペースで進歩しています」と、ロードアイランド州女性・乳児病院で予防医学と医療スクリーニングを研究しているグレン・パロマキ氏は言う。

しかし、NIPTの台頭は扇動的かつ混乱を招いている。その理由の一つは、莫大な利益が得られるからであり、また一つには、ますます高度な検査を可能にする技術革新が、臨床的有用性と社会への影響の両方を評価する研究コミュニティの能力をはるかに上回っているからである。

「出生前遺伝子検査の歴史を振り返ると、非常に明確なラチェット効果があります」と、国立ヒトゲノム研究所でNIPTを研究する生命倫理学者ベン・バークマン氏は言う。米国では、出生前遺伝子検査の要件や制限を定める単一の法的機関はない。遺伝カウンセラー、臨床遺伝学者、産婦人科医などの専門団体が、検査に含めるべき項目と含めるべきでないもの、そして誰が検査を受ける資格があるかについてガイドラインを提供している。しかし、バークマン氏によると、これらの団体が実際に何を推奨していても、常にどこかの企業がもう少し上の情報を提供し、「さらなる安心」を求める家族をターゲットにしているという。そして、彼自身の研究が示すように、情報の上限がどこであろうと、ほとんどの人がそれを求めているのだ。

今月初めに発表された研究で、バークマン氏は妊娠8週以上の女性500人以上を対象に、出生前全ゲノム解析を受けることを想像できるかを尋ねた。つまり、いくつかの疾患の証拠を探すだけでなく、胎児の全遺伝子配列を読むことができたら、何を知りたいか、という質問だ。（このような技術はまだ商業的に利用可能ではないが、研究室ではすでに実施されており、現在、国立衛生研究所がその臨床的有用性を評価している。）

次に、女性たちは、レクリエーション特性（目の色、身長、運動能力）から出生直後の死亡につながる致死的な疾患まで、8つの異なるカテゴリーから結果を受け取ることへの関心度を選択しました。大多数の女性がすべてのカテゴリーの情報を得ることを選択しました。「人々は行動につながる情報を求める可能性が高いと想定されてきました」とバークマン氏は言います。そのため、NIPTの推奨では現在、検査対象をごく少数の深刻な疾患に限定しています。しかし、バークマン氏の研究では、女性は自分の子供の自閉症の遺伝的リスク、あるいは乳がんや心臓病といった一般的な治療可能な成人の疾患についても、同様に知りたいと考えていることが示されました。

さらに驚くべきは、女性たちがその情報をどう活用しようとしていたかという点だ。どのカテゴリーにおいても、少なくとも何人かの回答者が、データを必要とする主な理由は妊娠中絶の可能性について判断するためだと答えている。これは当初から出生前遺伝子検査の根底にある目的であったが、今回の結果は（仮説的ではあるものの）そのような重大な判断の判断基準が変化していることを示唆している。

そして、それは深刻な倫理的影響を伴います。「誰もが完璧な赤ちゃんを産めると思っていますが、どんなゲノム検査でも、それぞれが少しずつリスクをもたらすものが多数見つかります」とバークマン氏は言います。平均して、一人の人間は数百もの潜在的に有害な遺伝子変異を抱えており、それらの変異の大部分が人体の健康にどれほど深刻な影響を与えるかは正確には分かっていません。「私が心配しているのは、人々がパニックに陥り、まだ十分に準備が整っていない情報に基づいて、自分の価値観と合致しない生殖に関する決定を下してしまうことです。」

新しい種類の遺伝情報が利用可能になることが人々の選択にどのような影響を与えるか、そして社会がどの程度優生思想に陥り得るかを理解するためには、さらなる研究が必要です。最近行われたオーストラリア人女性1,000人を対象とした別の調査では、知能などの医学的特徴以外の理由に基づいて妊娠中絶を検討すると回答したのはわずか1人で、80%が「絶対にそうしない」と明確に回答しました。しかし、女性の大多数は自閉症の診断にNIPTを利用することに関心を示し、16%は、子供が低機能自閉症であると示唆される結果が出た場合、妊娠中絶を検討すると回答しました。妊娠中絶を支持する人がより多かったのは、3つの主要なトリソミーでした。

自閉スペクトラム症は、特に遺伝子によってどの程度規定されるかについては、まだ十分に解明されていません。そのため、現時点では出生前スクリーニングで明示的に検査する人はいません。しかし、最近のNIPT製品の中には、2,000人に1人の赤ちゃんに発生する22番染色体の微小欠失（DNAの一部が欠落している状態）を検査するものもあります。この欠失を持つ子どもの約3分の1は正常に発達しますが（またはせいぜい軽度の言語発達の遅れ）、大多数は心臓欠陥やより重度の学習障害を抱えます。また、この欠失を持つ人は、成人後に統合失調症や双極性障害を発症するリスクが高く、自閉スペクトラム症を発症する可能性は10～40倍高くなります。これらの人は自閉症症例全体のごく一部に過ぎませんが、遺伝子の関連性が明らかになるにつれて、将来の検査でスペクトラム症の人々がますます多く検出されるようになると予想されます。

今日の微小欠失スクリーニングも胎児DNAを分析する新しい方法に依存しているが、それが実際の状況でどのように機能するかはまだ完全には明らかではない。大規模研究のデータは遅れて登場したが、入手可能なわずかな証拠は、微小欠失スクリーニングがダウン症候群の同様の検査よりも信頼性がはるかに低いことを示唆している。マーケティング資料では通常、検査の検出率、つまり遺伝子の変化をどれだけ正確に検出するかに注意を向けさせる。しかし、最も重要な指標は実際には陽性予測値（PPV）と呼ばれるものだとパロマキ氏は言う。これは、陽性の結果が出た場合、それが正確である可能性がどれくらいあるかを示す数値だ。この基準で言えば、3つの主要なトリソミー以外のNIPT検査は、まったく及ばない。「おそらく半分しか正しくないでしょう」とパロマキ氏は言う。 2016年に研究者らが、22番染色体の微小欠失を検出する市販のNIPT検査の最初の6か月間の性能を評価したところ、一般人口において検査で遺伝子欠陥が正しく特定されるのはわずか40～44パーセントに過ぎないことがわかった。

そのため、パロマキ氏は出生前遺伝子検査に関しては、多ければ多いほど良いとは考えていない。「一度得た情報は取り消せないのです」と彼は言う。NIPT実施企業が、質の疑わしい情報の提供を競うのではなく、できるだけ多くの人々にとって本当に重要な情報を提供することに注力してほしいとパロマキ氏は願っている。「稀な疾患や軽度の疾患を追加して検査費用を高騰させ、人口の70%が検査を受けられない状況を作るよりも、基本的なトリソミー全てについて誰もが受けられる検査を提供する方が良いのです。」

米国ではNIPT検査の保険適用範囲が拡大し、ハイリスク妊娠と通常の妊娠の大半が対象となっています（トリソミーのリスクは35歳を過ぎると高まります）。しかし、NIPT検査はまだすべての人が受けられるわけではありません。自己負担の場合、検査費用は1回あたり800ドルから3,000ドルかかります。この価格では、NIPT検査を製造している40社以上の企業の一部は、年間1億3,000万人の出産という世界市場という、利益率の高い市場の一部を獲得しようとしているに過ぎません。しかし、これらの生殖検査製品は貴重な遺伝子データの山を蓄積する手段でもあり、製薬会社はこの資源を掘り起こすために有利な契約を結ぶことにますます関心を寄せています。

Sema4にとって、生殖遺伝子検査は、さらに壮大な事業の基盤となる。それは、長らく医師の患者の治療方法を決定づけてきた画一的なケアモデルを覆すほど膨大で強力なバイオデータの宇宙を収集することだ。Sema4は、ニューヨークのマウントサイナイ・アイカーン医科大学の精密医療学部長であり、ビッグデータ愛好家として知られるエリック・シャットによって2017年に設立された。先代のクレイグ・ヴェンターやパトリック・スーン＝シオンと同様に、シャットもアメリカの医療制度を個別化医療のイメージで作り変えたいと考えている。しかし、彼らが富裕層に超高額で膨大なデータを必要とする健康診断サービスを販売することでエクサバイト規模に到達しようと試みて失敗したのに対し、シャットは、健康な赤ちゃんを産もうとする普通の人々をSema4の「グロースハックエンジン」として頼ることで、そこに到達できると賭けている。

「妊娠は、患者にとって非常に厄介な問題です」とシャット氏は言います。Sema4は、妊娠の各段階で女性向けの検査を提供しています。軽度から重度までの疾患に関連する両親の最大283個の遺伝子を評価する保因者スクリーニング、4種類のNIPT、そして出産後の頬スワブ検査などです。「これらすべてが、患者とのより深い関わりを自然に生み出す方法なのです」とシャット氏は言います。

Sema4の検査を受ける女性は、複数段階の同意手続きを経ることになります。この手続きでは、Sema4が女性自身と胎児の遺伝情報を研究にどのように利用するのかが明確に示され、同意しない場合はオプトアウト（拒否）することも可能です。Sema4は、その見返りとして、女性一人ひとりに合わせたケアへのアクセスに関する、よりパーソナライズされた推奨事項を提供するとしています。「Amazonモデルのようなものだと考えてください」とシャット氏は言います。「私たちが医療システムよりもあなたを深く理解すれば、より良い検査や医療製品とのマッチングをお手伝いできるのです。」

同意のプロセスは、数回クリックするだけの単純なプロセスよりもはるかに複雑ですが、Sema4がデータをどのように利用する計画なのかを透明化することで、より多くの患者がデータを共有するようになるとシャット氏は言います。匿名化された遺伝情報が研究に使用されることに同意することに加えて、Sema4の顧客の50%は、これまで利用してきたすべての医療システムから、自身の医療情報をすべて取得することを同社に許可しています。これには、電子カルテ、医療画像、検査レポート、処方箋などが含まれます。

マウントサイナイとの研究パートナーシップによる同様のデータや、公的な生物医学リポジトリから収集した情報と合わせると、Sema4のデータベースは現在1000万人を超える患者を登録している、とシャット氏は語る。そのうち数十万人は出産経験のある女性で、歴史的に十分な研究がされてこなかった患者集団だ（例えば、妊婦は依然として臨床試験から除外されている）。シャット氏は現在、Sema4のデータを活用し、妊娠に伴って予期せず併発する可能性のある危険な症状（妊娠中毒症、妊娠糖尿病、早産など）に女性がよりかかりやすい要因を解明し、予測しようとしている。マウントサイナイは、Sema4のモデルがそうした症状を発症する女性を正確に特定し、母子ともに妊娠中の健康維持の可能性を高めることができるかどうかを検証するための前向き臨床研究に着手している。

その間、シャット氏は女性たちが会社に提供する限り多くのデータを収集し続けるつもりだ。Sema4は現在、同社の生殖検査製品の手法を、ますます普及しつつあるいわゆるローパス全ゲノムシーケンシング法へと変更している。この手法は、胎児のゲノムの大まかな概要を作成し、どの遺伝子がどの親から受け継いだかなどを明らかにする。親には、注文した検査でカバーされている疾患についてのみ報告する。しかし、すべてのデータはSema4の遺伝子研究バンクにフィードバックされる。研究目的での共有に同意した患者のデータは、製薬会社を含むSema4の業界パートナーが有料でアクセスできる。一方、研究者は無料で共同研究できる。

シャット氏は、競合他社がますます深刻度の低い疾患の検査を提供し始め、この貴重なデータストリームを吸い上げてしまうのではないかと懸念しているのだろうか？「ええ、もちろんです。地球上のすべての人々のあらゆる分子のデータを生成できるなら、そうします」。しかし、彼はまだ、競合他社を蹴落とすためだけに、軽薄な遺伝子予測を売りつけるつもりはない。今のところSema4は、早期治療や妊娠中絶など、親が対処できる遺伝性疾患のみを報告することにこだわっていると彼は言う。

それでも彼は、知能や遺伝性の難聴の遺伝子スクリーニング検査を開発している企業や、カップルが子供の性別を選択できる体外受精クリニックなど、他に何があるのかにも注目している。「人々はすでに、有害なものからかけ離れた受精卵や妊娠の選択を行っています」とシャット氏は言う。「その実験は進行中で、私たちは社会がどのように反応するかを見守っています。そして、人々の意識が変わり、この情報が健康上の負担を軽減するのか、それとも人々の不安を募らせるだけなのかに関する研究が進めば、私たちは事業を拡大していくでしょう。しかし、それまでは無理です」。現在利用可能な出生前検査では、赤ちゃんの容姿や、成人後にがんや脱毛症を発症する可能性は分からないかもしれないが、そのスキャンデータは、将来、そのような検査の原動力となることはほぼ間違いないだろう。