ダーウィンのおかげで癌治療の新しい賢い戦略が生まれた

WIREDに掲載されているすべての製品は、編集者が独自に選定したものです。ただし、小売店やリンクを経由した製品購入から報酬を受け取る場合があります。詳細はこちらをご覧ください。

1854 年 10 月、イリノイ州北部のオタワの町郊外の農地を調査していた政府の昆虫学者が、キャベツ畑で衝撃的な光景を目にしました。

野菜の大きな外側の葉は「文字通り穴だらけで、中身の半分以上が食い荒らされていた」。彼が食害されたキャベツの周りを歩くたびに、小さな灰色の蛾の群れが地面から舞い上がり、飛び去っていった。これは、幼虫期にアブラナ科の野菜を好む外来害虫であるコナガのアメリカにおける最初の記録だったようだ。1800年代後半には、フロリダからコロラドにかけて、キャベツ、芽キャベツ、コラード、ケールなどの葉を食い荒らしていた。

この侵略に対抗するため、農家は原始的な殺虫剤を畑に大量に散布し始めました。これは効果がありました。少なくとも、効果があったように見えました。ほとんどの蛾は死滅しましたが、毒を生き延びた蛾も繁殖し、個体数はかつてないほど強くなって復活しました。何十年にもわたり、次々と殺虫剤が効かなくなり、蛾は進化して毒に耐えられるようになりました。猛毒のDDTでさえ、コヒキガには歯が立ちませんでした。1950年代後半から、農業専門家は根絶という考えを捨て、新たな戦略を採用し始めました。農家は蛾の数が一定の閾値を超えるまで放置し、その時点で初めて殺虫剤を使用するというものです。驚くべきことに、これは効果を発揮しました。蛾は絶滅しませんでしたが、害虫を管理し、作物への被害を抑えることができました。

ロバート・ゲーテンビーは2008年にコナガのこの歴史を耳にしたとき、すぐにその魅力にとりつかれた。ゲーテンビーは農家でも農学者でもなく、アブラナ科の野菜が好きというわけでもない。それどころか、芽キャベツが大の苦手なのだ。放射線科医として訓練を受け、フロリダ州タンパにあるH・リー・モフィットがんセンターの放射線科を率いている。しかし、一般的な医師とは異なり、彼はチャールズ・ダーウィンが150年以上前に提唱した進化論にも強い関心を抱いている。コナガの物語は、ゲーテンビーにとって、彼自身のプロジェクト――作物ではなく、がんに関するプロジェクト――にとって、非常に魅力的なメタファーだった。

コナガのように、がん細胞は自身を破壊するために投入された強力な化学物質に対して耐性を獲得する。がん治療によって標的細胞のほとんどが死滅したとしても、少数の細胞は耐性を獲得する遺伝子変化のおかげで生き残ることができる。進行がんにおいては、生き残った闘志あふれる細胞が止められない勢力となるのは、いつになるかではなく、いつになるかが問題となる。ガテンビーは、この致命的な結末を防げるのではないかと考えた。彼のアイデアは、腫瘍を持続的に攻撃するのではなく、断続的に薬剤に曝露させることで、細胞が耐性を獲得する圧力を軽減することだった。

生態学者がコナガの個体群を管理可能な範囲で存在させるのと同様に、ゲーテンビーの手法では、がんがそれ以上転移しない限り、体内に留まることを許容する。この考えを検証するため、ゲーテンビーは2014年にモフィット研究所で進行期前立腺がん患者を対象とした臨床試験の許可を得た。患者のがんはもはや治療に反応しなかった。薬剤耐性細胞は体内での進化的戦いに勝利し、弱いがん細胞が屈服した毒性のある薬剤の猛攻を生き延びていた。進化の原理を用いて開発された正確な薬剤投与計画を用いることで、一部のがん細胞に生存能力を与える変異の増加を遅らせることができると期待された。ゲーテンビーはこのアプローチを適応療法と名付けた。

治験に参加していた患者の一人、ロバート・バトラー氏はタンパで引退生活を送っていた英国人石油探査エンジニアだった。2007年に前立腺がんと診断され、7年後、ルプロンという薬剤を服用し、放射線治療を受けたが、前立腺腫瘍は進行がんのステージ4にまで進行していた。しかし、バトラー氏は諦めなかった。新たに承認された免疫療法を試みた。これは、血液細胞を宅配便でアトランタ郊外の施設に送り、そこで免疫細胞を活性化する分子と混合した後、フロリダに送り返して体内に戻すという治療法だ。この治療は高額で、定価は12万ドルにも上る。しかし、がんが進行するリスクは依然として残っていた。

2014年8月、バトラー夫妻がモフィットがんセンターの腫瘍専門医の診察室を訪れた時、彼らはこれから起こることを覚悟していた。放射性核種移植といった侵襲的な治療法について聞いていたからだ。そのため、医師がゲーテンビーの治験について説明し、バトラー氏にも参加したいかと尋ねたとき、彼らは興味をそそられた。バトラー氏はザイティガと呼ばれる強力で非常に高価な薬剤を投与されるが、標準的な焦土作戦のように全ての細胞を殺すような方法ではない。がんの増殖を止めるのに必要な量だけザイティガを投与されるのだ。この考え方は過激で、直感に反するものだった。がんによる死から逃れる最後の手段は、治癒を諦めることだった。

改良ザイティガ療法が癌を根絶するためのものではないと知ったエンジニアのバトラーは、医師たちが新しい治療法の成功をどう評価するのか疑問に思った。「この薬が効いているかどうか、どうやってわかるんですか？」と尋ねると、医師の一人が「まあ、死ぬことはないでしょう」と答えた。

アメリカでは、がんについて語るとき、軍隊の比喩を使います。私たちは戦い、闘い、そして生き残れば勝利なのです。こうした考え方は、1969年に市民の「がん克服委員会」がワシントン・ポスト紙とニューヨーク・タイムズ紙に広告を掲載し、「ニクソン大統領、あなたはがんを治すことができます」と大統領に訴えかけたことに端を発しています。この行動への呼びかけは、十分な医療兵器を用いれば悪性の敵を根絶できるという決意のもと、この国の「がんとの戦い」のきっかけとなりました。

しかし、1970年代半ばになると、完全な根絶を目指す特定の戦略が裏目に出る兆候が現れ始めました。こうした背景の中、ピーター・ノーウェルという名の癌研究者が1976年にサイエンス誌に画期的な論文を発表しました。ノーウェルは、進化の力が腫瘍内の特定の細胞集団を時間の経過とともに徐々に悪性化させると推測しました。腫瘍内の細胞は、近くの健康な細胞だけでなく、互いにも競合しているとノーウェルは主張しました。ノーウェルは、特定のDNA変異が癌細胞に化学療法などの治療に対する耐性を与え、自然淘汰の過程を通じて薬剤感受性細胞を排除するのではないかと示唆し、その後の研究でそれが裏付けられました。

ノーウェルはペンシルベニア大学医学部の学生たちに自身の考えを伝え、講義中にタバコを吸うこともあった。彼の理論は高く評価されたものの、なかなか受け入れられなかった。彼は、腫瘍は遺伝子変異を蓄積するにつれて致死性が高まる可能性があると強調した。これは時代を先取りした考えだった。当時の科学者には、腫瘍細胞の膨大なゲノムにおけるあらゆる変化を測定する技術的能力がなかった。一度に解読できるのはDNAの断片だけであり、ほとんどの科学者はがんをほんのわずかな遺伝子変異の結果と見なしていた。

1970年代後半、ノーウェルの講義を聞いていた医学生の一人、若きボブ・ゲイテンビーがいた。しかしゲイテンビーによると、ノーウェルの思想は彼に強い印象を与えなかったという。むしろ、彼にインスピレーションを与えたのは、放射線科医として開業した最初の数年間、癌との戦いの血みどろの最前線で目撃した出来事だったという。

1980年代半ばまでに、ゲーテンビーはフィラデルフィアのフォックス・チェイスがんセンターで職を確保していた。同病院や全米各地の病院では、臨床試験で乳がん患者に過酷な治療が行われていた。致死量に達する可能性のある化学療法と骨髄移植を組み合わせたものだった。治療は悲惨なものだった。患者たちは下痢や吐き気に襲われ、肺の損傷がひどく呼吸困難に陥る人もいた。また、肝臓障害や免疫力の低下を経験した患者は重篤な感染症にかかりやすくなっていた。放射線科医として、ゲーテンビーの仕事は患者のX線画像やその他のスキャン画像を判読することだったが、彼は治療が奏効しないのを目の当たりにしていた。1985年から1998年の間に米国でこの処置を受けた3万人以上の乳がん女性のうち、15％もの人が治療自体が原因で死亡した。「何が起こったかというと、女性たちはひどい苦しみを味わい、治癒はしなかったのです」とゲーテンビーは言う。

乳がんの治験とほぼ同時期に、ゲーテンビーの同僚の父親が肺がんの初期段階の強力な化学療法を受けるために病院を訪れた。同僚によると、父親は金曜日に明らかな症状もなく入院し、月曜日には亡くなったという。「あの出来事は私にとって非常にトラウマになりました」とゲーテンビーは回想する。そして、その原因は彼にとって明白だった。「なぜ致命的な病気の患者を治療して、その治療で死なせるのか理解できませんでした。私には全く正しいとは思えませんでした。」この困難な時期に、ゲーテンビー自身の父親も食道がんで亡くなった。

ゲイテンビーは、がんを治療するより良い方法があるはずだと考えていました。絨毯爆撃ではなく、がんを出し抜く方法だ。大学で物理学を学んだ彼は、物理学者が重力などの現象を数学で記述するのと同じように、生物学者も方程式を駆使してがんの進行を促している力を捉えることができると信じていました。ノーウェルががんが進化の原理に従うという一般的な理論を提唱したのに対し、ゲイテンビーはさらに飛躍的な進歩を遂げようとしていました。彼は、がんの進化を数式で記述する方法を見つけ出そうとしたのです。

画像には衣服、アパレル、人物、履物、靴、コート、オーバーコート、ネクタイ、アクセサリーなどが含まれている可能性があります

1989年までに、ボブ・ゲイテンビーはがんの進化モデル化に没頭していました。日中はがん患者のX線写真を精査し、夜は妻と共に幼い子供たちを寝かしつけた後、フィラデルフィア郊外の自宅の台所に座り、医学雑誌を熟読していました。文献に見られるパターンから、彼はある疑問を抱きました。自然界で動物種が競争相手を凌駕するのと同じように、がん細胞が体内の正常な健康な細胞を凌駕したらどうなるだろうか？

ゲイテンビーは、生態学者たちが捕食者と被食者のバランスを記述する方程式を考案していたことを思い出した。プリンストン大学の学部生時代に、彼はユキヒョウの個体数増加が、それらを餌とするオオヤマネコの増加をいかに促進するかを示す典型的な数学の例を学んだ。彼は種間相互作用について学ぶため、古書を埃をかぶって読み返し、新しい本を買い始めた。

ゲーテンビーは1年間、読書と思索に耽った。そして1990年、ジョージア州の大西洋岸への家族旅行で、ある日の午後、昼寝中の子供たち2人を連れてホテルの部屋に閉じ込められていた。突然、あるアイデアが浮かんだ。彼はホテルの便箋とペンを手に取り、個体群生態学の重要な公式をいくつか書き留め始めた。ロトカ＝ヴォルテラ方程式と呼ばれるこれらの公式は、1920年代から捕食者と被食者の関係、そして後に種間の競争動態をモデル化するために使われてきたもので、ゲーテンビーが最近自宅で復習した公式の一つだった。ゲーテンビーは、これらの公式群は、腫瘍細胞がエネルギー源（例えば、エネルギー源となるグルコース）をめぐって健全な細胞と競合する様子も説明できるのではないかと考えた。

フィラデルフィアに戻ると、彼はできる限りの時間をタイプライターに捧げ、この理論モデルを概説した論文を書き上げた。書き終えるとすぐに、同僚たちにそれを見せた。しかし、期待していたような反応は得られなかった。彼らは、生態学的方程式を使ってがんをモデル化しようとするのは馬鹿げていると考えていたのだ。「彼らがそれを嫌っていたと言うだけでは、彼らの否定的な態度を言い表せないでしょう」と彼は言う。同僚たちは、がんの無限とも思える複雑さを、簡潔な数式だけでは捉えきれないと考えていたのだ。

当時ゲーテンビーと共に働いていたルイス・ワイナーは、同僚たちがゲーテンビーの考えを突飛だと考えていたことを回想する。「当時の治療の主流は、がん患者の腫瘍細胞を一つ残らず根絶することを目指した、高強度・高密度の放射線治療でした」と、現在ワシントンD.C.にあるジョージタウン・ロンバルディ総合がんセンターの所長を務めるワイナーは語る。「ボブの視点は、そうした信念とは正反対でした」

しかし、ゲーテンビーは研究を続け、ロトカ・ヴォルテラ方程式を満載した論文を1991年に著名な学術誌「キャンサー・リサーチ」に掲載させることに成功した。

理論を発表したにもかかわらず、彼は腫瘍専門医たちにそのアイデアの実用的価値を納得させることができなかった。「彼らは威圧感を感じていたのだと思います」とゲーテンビーは言う。「ほとんどの医師は数学に疎いのですから」。彼は、医学界が彼のその後の研究の多くを公表したがらないことに気づいた。

その後数年にわたり、ゲイテンビーはフォックス・チェイスがんセンターの画像診断部門を率いるまで昇進しました。その後、アリゾナ大学医学部（ツーソン）の放射線科長に任命され、スキャン画像の読影における卓越した技術が高く評価され、がん研究のための連邦政府助成金を獲得し続けました。

そして2007年、モフィットがんセンターはゲイテンビーに放射線科長の職をオファーした。彼は条件を出した。病院がダーウィンの原理とがんの関連性を真剣に追求できる部門を創設するなら、彼は来る、と。この交渉から生まれた統合数理腫瘍学部門は、がん専門病院における初の数学部門だとゲイテンビーは言う。ついにゲイテンビーは、自分のアイデアを試す場を得たのだ。

ゲイテンビーはほぼ毎日午前7時までにモフィットにある角部屋のオフィスに到着する。彼は今67歳で、こめかみの髪は白髪になっているが、眉毛はまだ茶色だ。彼がダーウィンの着想を書き留めた時、ホテルの部屋で昼寝をしていた子供たちも、今ではそれぞれ子供をもうけており、「I ♥ Grandpa（おじいちゃん大好き）」と書かれたコーヒーマグがその証だ。病院用のストラップを首にかけ、パリッとしたシャツの袖をまくり上げて机に腰を下ろす。オフィスの外では、約30人の科学者と博士課程の学生が、個体群動態を記述する方程式などを用いて、がんの増殖パターンを研究している。

ゲーテンビー氏の知る限り、彼が前立腺がんの実験を開発するまで、臨床試験でがんに対する進化論を利用しようとした人は誰もいなかった。彼がこのアプローチを検証するために前立腺がんを選んだ理由の一つは、他のがんとは異なり、前立腺特異抗原（PSA）と呼ばれる分子の定期的な採血によって、がんの進行の即時的な指標が得られるからである。

臨床試験を計画するために、ゲーテンビー氏とモフィット研究所の共同研究者たちはまず、腫瘍細胞が資源をめぐって互いに競合するという彼らの考えを説明する必要がありました。彼らはゲーム理論を用いてこの力学をプロットし、数値をロトカ＝ヴォルテラ方程式に代入しました。これらの方程式を用いて行ったコンピューターシミュレーションでは、進行期前立腺がん患者に一般的に投与されるザイティガの持続投与を受けた場合、薬剤耐性細胞が他の腫瘍細胞をどれだけ速く打ち負かすかを推定しました。

シミュレーションでは、薬剤を通常通りに投与すると、薬剤耐性癌細胞が急速に増殖し、最終的には毎回治療が失敗に終わることが示されました。この悲観的な結果は、病院の記録に見られる結果と一致していました。対照的に、コンピューターシミュレーションは、腫瘍が増殖していると思われる場合にのみザイティガを投与した場合、薬剤耐性細胞が癌を圧倒するのに十分な効果を得るまでに、はるかに長い時間がかかることを示唆しました。

2014年、モフィットチームは、ロバート・バトラー氏と進行前立腺がんを患う他の男性数名を対象に、この適応型治療法を試す最初の小規模研究を軌道に乗せることに成功した。バトラー氏の腫瘍専門医は、その仕組みを説明した。バトラー氏は長年服用してきたリュープロンを継続し、毎月病院でPSA値を検査して前立腺腫瘍の増殖の有無を判断する。3カ月ごとにCTスキャンと全身骨スキャンを受け、腫瘍の転移を観察する。PSA値が治験参加時の値を上回るようになったら、より強力なザイティガの服用を開始する。しかし、PSA値がベースラインの半分以下に下がれば、ザイティガを服用しなくてもよい。ザイティガや同様の薬剤はほてり、筋肉痛、高血圧などの副作用を引き起こす可能性があるため、これは魅力的だ。

モフィット法は、ザイティガを継続的に服用するよりもはるかに安価になることも約束していた。卸売価格で購入すると、1ヶ月分のザイティガは約11,000ドルかかる。バトラー氏は健康保険に加入していたが、それでも毎年最初の1ヶ月分のザイティガの自己負担額は2,700ドル、その後は毎月400ドルだった。PSA値が低い時はザイティガの服用を中止すれば、大幅なコスト削減につながる。

バトラー氏は、いわゆるパイロット試験に参加していました。この試験は、患者を実験的治療または標準治療に無作為に割り付けるのではなく、大規模臨床試験ほど厳密ではありませんでした。この研究は、試験外で治療を受けた患者群と、ザイティガに関する2013年の論文の結果に基づいて、ザイティガを継続的に投与された患者の典型的な状態を示すベンチマークを算出しました。

新たな治験の初期結果が少しずつ明らかになると、モフィット研究所の科学者たちは喜びと安堵の表情を浮かべた。治験前は「正直に言って、恐怖を感じていました」とゲーテンビー氏は語る。アダプティブセラピーのメリットは非常に大きいと思われた。研究に参加した11人の男性のうち、1人は病気が転移したため治験を中止したが、大半は予想よりも長く癌が進行することなく生存していた。ザイティガの持続投与を受けている男性は、癌が薬剤耐性を獲得して転移するまでに平均16.5カ月かかる。これに対し、アダプティブセラピーを受けている男性は、癌が進行するまでの期間の中央値は少なくとも27カ月だった。しかも、彼らは平均してザイティガの標準量の半分以下しか使用していなかった。ゲーテンビー氏の共同研究者である進化生態学者のジョエル・ブラウン氏は、研究チームはこの結果を世に広める道義的義務を感じたと述べ、「効果は非常に大きく、すぐに報告しないのは非倫理的です」と述べている。

彼らは2017年に、予想をはるかに上回る早さで報告書を発表し、前立腺の専門家から概ね好意的な反応を得ました。特に、がん患者がより少ない薬でより長く生きられる方法を示唆していたことが、その反応を後押ししました。「副作用を軽減できるなら、それは素晴らしいことだと思います」と、シアトルのフレッド・ハッチンソンがん研究センターで前立腺がんを研究する腫瘍専門医のピーター・ネルソン氏は言います。「概念的には、実にシンプルなアプローチです。」デュークがん研究所の生物学者ジェイソン・ソマレリ氏は、ゲーテンビー氏を先駆者と呼び、「彼はがんを慢性疾患に変えているのです」と語っています。

75歳のバトラー氏は、ザイティガを長期間服用せず、最長5ヶ月間服用を中止した経験がある。「今では、私がポスターボーイだと言われています」とバトラー氏は言う。彼はこの研究で最も良好な反応を示した患者の一人だ。

すでに一部の医師は、臨床試験以外で患者にアダプティブ・セラピーを試しています。2017年、オレゴン州のある医師は、ゲーテンビーのパイロットスタディに触発され、前立腺がん患者が標準的な持続投与を拒否したため、このアプローチの修正版を開始しました。彼女はその後、2人目の男性患者にもアダプティブ・セラピーを用いた治療を開始しました。他の腫瘍専門医も同様の取り組みを行っている可能性があります。アダプティブ・セラピーは政府の承認を必要としないため、確実な結果を得ることはほぼ不可能です。このプロトコルでは既に承認されている薬剤が使用され、米国食品医薬品局（FDA）は具体的な投与スケジュールを規制していません。

しかし、専門家は注意を促している。前立腺がんの研究は非常に小規模で、無作為に割り当てられた対照群がないため、結果は真に信頼できるものではない。試験に参加した男性の大多数は病状が安定しているものの、論文発表以降、さらに4人のがんが進行した。「このアプローチは、臨床現場に導入される前に、前向き臨床試験で慎重に検討される必要がある」と、米国臨床腫瘍学会の最高医学責任者であるリチャード・L・シルスキー氏は述べている。アダプティブセラピーの大規模な試験が行われるまでには、何年もかかる可能性がある。米国がん協会の暫定最高医学責任者であるレン・リヒテンフェルド氏も、シルスキー氏の懸念に同調する。「興味深いか？もちろんです」とリヒテンフェルド氏は言う。「しかし、まだ道のりは長いのです。」

ゲイテンビー氏も、適応療法には厳格な検証が必要だという点に同意している。彼は、医学の最前線ではあまり見られない謙虚さを漂わせている。彼は何度も、自分は書くのに面白いテーマではないと言ったし、親しい同僚たちが彼の名前（「GATE-en-bee」と発音する）を間違えるのを何度も耳にした。どうやら彼は一度も訂正したことがなかったようだ。しかし、一度何かを信じると、決して諦めない。そして、彼は適応療法を信じている。「彼はテディベアのようですが、その柔らかい外見の下には鋼鉄のような芯があります」と、アリゾナ州立大学で理論生物学と癌生物学を研究し、ゲイテンビー氏と共同研究を行っているアテナ・アクティピス氏は言う。

昨年末、ゲイテンビー氏は前立腺がん専門医の会合で自身の研究結果を発表した。その後の質疑応答で、出席者の一人が結果に驚きを隠せなかった。ゲイテンビー氏によると、その男性は「つまり、私たちは長年間違ったやり方をしてきたということですね」とつぶやいたという。「しばらくの間、文字通り言葉を失いました」とゲイテンビー氏は認め、「それから『ああ、そうですね、私が言いたいのはそういうことですね』と答えました」。彼は今でもこのやり取りを思い悩んでおり、何とかしてその男性を見つけて謝罪したいと思っています。発言を撤回するつもりはありません。専門家としてもっと良い対応ができると考えています。しかし、「もっと外交的に対応すべきでした」と彼は言います。

2016年、英国ケンブリッジから9マイル（約14キロ）離れたケム川沿いにある最新鋭の遺伝子シーケンシングセンターの会議室に、数十人の研究者が集まった。この会合には専門家たちが集まり、生態学の原理をがん研究にどう応用できるかを議論した。休憩時間には、彼らが考えた楽しみは「クローンゲーム」だった。少人数の科学者グループががん細胞に扮し、部屋中を飛び回る他の研究者たちをできるだけ多く、自分たちの悪性クローンになろうと説得するゲームだ。

この会議中、一つの包括的なテーマが繰り返し浮上しました。進化はすべてのがんにおいて同じように作用するわけではないということです。ダーウィンの自然選択が、腫瘍に多く見られる遺伝子変異を常に決定づけるかどうかさえ明らかではありません。会議参加者の一人であるロンドンがん研究所のアンドレア・ソットリヴァ氏とスタンフォード大学の計算生物学者クリスティーナ・カーティス氏が結腸がんの検体を用いて行った研究では、異なるパターンが示唆されました。

大腸腫瘍が形成され始めると、突然変異の「ビッグバン」が起こるようです。大腸がんにおける細胞多様性のこの最初の爆発的な増加に続いて、ランダムな遺伝子変化が生じ、それが競争上の優位性をもたらすのではなく、単なる偶然からより多く発生する時期が続くようです。腫瘍細胞間のダーウィンの原理に基づく競争が存在するという仮定に基づく適応療法が、突然変異が偶然に継続的に発生するがんに有効かどうかは、まだ明らかではありません。

それでも、ある種のコンセンサスが形成され、ケンブリッジ会議の1年後、主催者はがんのより適切な分類方法を概説した声明を発表しました。この文書には、進化腫瘍学の分野で著名な22人の研究者（ゲーテンビー氏を含む）が共著者として参加しました。

同グループが提案する分類体系における重要な要素の一つは、がんの変異の速さを測る指標である。過去10年間で、より高速なDNAシーケンシングツールの登場により、ノーウェル（ゲイテンビーのかつての教授であり、がんに進化論を応用した先駆者で喫煙者でもある）の先見の明が明らかになった。個々の腫瘍は、しばしば急速な遺伝子変化で満ち溢れている。最初の2、3のエラーが制御不能な増殖の連鎖を引き起こすのではなく、多くの腫瘍は複数の変異の連鎖の結果である。例えば、2012年に発表された重要な実験では、1人の患者から採取した様々な腎臓腫瘍サンプルで、少なくとも128の異なるDNA変異が見つかった。変異の数が多いほどがんの悪性度が高くなる傾向があるという証拠があり、これらのDNA変異の1つが腫瘍細胞に薬剤耐性の可能性を与える可能性が高くなることを示唆している。技術の進歩を考えると、今後10年以内に医師が患者の腫瘍における変異量を日常的に測定するようになると考えるのは、それほど突飛な話ではないだろう。

今日、ほとんどのがんは1940年代に遡るシステムを用いて評価されています。医師は通常、がんがリンパ節やそれ以上に転移しているかどうかなどの要素を評価し、これらの特性に基づいて「ステージ」を決定します。ステージの一方の端には、比較的転移が限定されているステージ1のがんがあり、もう一方の端には広範囲に転移しているステージ4のがんがあります。重要なのは、このがんのステージ分類システムでは、がんの遺伝子変異が正式に考慮されていないことです。

ケンブリッジ会議から生まれた分類システムは、がんを全く新しい視点から捉えるものです。2017年の合意声明の著者らは、がんを4つのステージに分類するのではなく、少なくとも16の異なるカテゴリーを提案しています。例えば、細胞のターンオーバーが遅く、変異の蓄積率が低い腫瘍や、遺伝的多様性の温床となり、急速に複製される細胞が資源をめぐって競合する腫瘍などです。後者のタイプの腫瘍は、体内で薬剤感受性細胞に打ち勝つための進化を遂げる可能性が最も高く、場合によっては最も危険な腫瘍となる可能性があります。この種の進行の速いがんは、適応療法の最適な候補となる可能性もあります。

コンセンサス声明が発表された頃、ゲーテンビーとタンパの共同研究者たちは、彼のオフィスに隣接する研究室で細胞実験に精力的に取り組んでいました。その目標は、アダプティブセラピーの重要な原理を証明することでした。ゲーテンビーのアプローチは、治療が中止されると、薬剤耐性がん細胞は薬剤感受性細胞よりもゆっくりと増殖するというものです。この理論は、耐性細胞は、自身を死滅させるはずの薬剤に対する防御を維持するために大量のエネルギーを必要とするという仮定に基づいています。治療休止期間中、燃料を大量に消費する耐性細胞は、増殖に必要な資源が少ない薬剤感受性細胞に打ち負かされると考えられています。

この仮説を裏付ける証拠を集めるため、ゲーテンビーの研究チームは、ドキソルビシン耐性を持つヒト乳がん細胞を、同数のドキソルビシン感受性乳がん細胞群と並べてペトリ皿に入れ、両群が資源をめぐって争う様子を観察した。10日目には、耐性細胞はペトリ皿内の細胞のわずか20%を占めるにとどまり、そこからゆっくりと減少し続けた。昨年発表された実験終了時には、これらの耐性細胞は全体の約10%にまで減少していた。

確かに、この実験はペトリ皿の中で行われたものであり、人体どころか実験用ラットの体で行われたものでもない。一部の著名な癌専門医は、抗がん剤の投与を中止すると薬剤耐性細胞が他の細胞に打ち負かされる可能性が高いというゲーテンビーの見解に同意する。しかし、ゲーテンビーの見解が間違っていたらどうなるだろうか？患者が薬剤を中止している間に耐性細胞が実際に増殖したらどうなるだろうか？リスクは高い。誰も死を早めたいとは思わない。

がんを慢性疾患として捉え直すには、思考の転換が必要です。がん治療における他の変化が、この転換を促しているかもしれません。例えば、がん患者には医師の監督下で「休薬期間」を設け、薬を休ませるという慣習があります。また、私たちは以前にも医療に関して考え方を変えてきました。かつて医師たちは、潰瘍の主な原因はストレスだと考えていましたが、生物学者たちは細菌が主な原因であることを発見しました。最近では、腸内細菌叢には何兆もの細菌が生息しているという奇妙な考えに、私たちは慣れてきました。

おそらく、がん細胞が制御不能に増殖するのを阻止できる限り、がん細胞との共存を容認するという考えは、それほど無理なことではないのかもしれません。ダーウィンは、甲虫であれハクトウワシであれ、種の興亡という、いわゆる「大進化」の考え方を提唱しましたが、がんに関するこの新しい見方は、いわゆる「内進化」、つまり生物自身の組織内で起こる自然選択の一例と言えるかもしれません。

アメリカがん協会は、一部のがんが既に慢性疾患として管理されていることを認めています。場合によっては、医師は新たな投薬によって悪性腫瘍の転移を防ごうとします。ゲイテンビー氏のアダプティブ・セラピーは、治療における推測を排除することを目指しています。モフィット研究所では、乳がん、皮膚がん、甲状腺がんを対象とした臨床試験が計画段階または進行中であり、さらに前立腺がん患者を対象とした新たな大規模臨床試験も実施されています。アメリカをまたいで、アリゾナ州では、アテナ・アクティピス氏と夫で研究協力者のカルロ・マリー氏が、メイヨー・クリニックの地元支部と共同でアダプティブ・セラピーを用いた乳がん臨床試験を開始するための助成金を獲得しました。

しかし、がんは撲滅すべき執念深い敵であるという考えは根深い。ガテンビー自身も、特に子供のこととなると、その思いを強く抱いている。彼の娘が10代の頃、同級生の一人が横紋筋肉腫という種類のがんで亡くなった。彼は娘の友人に会ったことはなかったが、彼の衰弱ぶりは耳にしていた。そして昨年、モフィット病院の小児腫瘍医が彼に相談を持ちかけ、進化論に基づいた治療法が、同じ病気と新たに診断された子供たちからがんを完全に排除する効果があるかどうかを探った。最もリスクの高いグループでは、このがんは5年以内に患者の80%もの命を奪う。

10月に彼らは研究計画を開始するために会合を開きました。この試験では、より洗練された進化モデルを用いて、患者に複数の薬剤の投与と中止を繰り返すことになります。がんが衰弱している間に追加の薬剤を投与することで、がんを駆逐し、ひいては絶滅に追い込むことが期待されています。これは野心的な目標です。

ゲイテンビー氏は現在、成人の進行がんの管理に最も力を入れており、しかもそれを慢性疾患として扱っている。その意味で、彼はモフィットがんセンターの外壁に掲げられた「がんの予防と治療に貢献する」という言葉に異議を唱えている。ロバート・バトラー氏も、検診や治療のために建物に入る際にこの言葉の前を通ることから、深く考えてきた。「確かに、私の場合は治癒を意図していません。私たちがやっているのは制御です。だから、もはや正しいロゴではないのではないでしょうか？」と彼は言う。バトラー氏は、モフィットがんセンターの研究者数名と別のスローガンをブレインストーミングした時のことを話してくれた。「最終的に『私たちの目的は、あなたを別の何かで死なせることです』というスローガンにたどり着きました。これは素晴らしいと思いました」と彼は付け加えた。「より真実味があります。」

エバーソン美術館で撮影されたロバート・ゲーテンビー

ロクサーヌ・カムシ （@rkhamsi）はニューヨーク在住の科学ライターであり、 Nature Medicine のチーフニュース編集者です。

この記事は4月号に掲載されます。今すぐ購読をお願いします。

この記事についてのご意見をお聞かせください。 [email protected]までお手紙をお送りください。

WIREDのその他の素晴らしい記事