過剰興奮したニューロンが老化に及ぼす影響

生物が加齢するにつれ、一見取るに足らない無数の事柄が変化する。白髪や記憶障害といった明らかな兆候以外にも、より微細でありながら重大な変化が無数に存在する。代謝プロセスの円滑性の低下、ニューロンの反応速度の低下、DNAの複製の不具合の増加などだ。

体は徐々に衰えていくように見えるかもしれませんが、多くの研究者は、老化は細胞レベルや生化学レベルで制御されていると考えています。研究者たちは、老化に関連するだけでなく、線虫やヒトのような遠縁の種にも共通して保存されている多数の生物学的メカニズムの中に、その証拠を見出します。老化に関与するコア遺伝子間の関係性を解明しようとする生物学者の試みを中心に、様々な研究分野が生まれています。これらの遺伝子は、代謝や知覚といった、非常に異なる生物学的機能を結びつけていると考えられています。これらのプロセスにおける変化のうち、老化そのものから生じるものではなく、老化を誘発するものを科学者が特定できれば、老化に介入し、人間の寿命を延ばすことが可能になるかもしれません。

これまでの研究では、カロリー摂取を厳しく制限することや、実験動物で特定の遺伝子を操作することが有益な効果をもたらすことが示唆されている。しかし最近、ハーバード大学医学部の遺伝学および神経学の教授であるブルース・ヤンクナーと彼の同僚は、これまで見過ごされてきた寿命の制御因子、つまり脳内のニューロンの活動レベルについて報告した。彼らは線虫、マウス、およびヒトの脳組織での一連の実験で、神経発火に関連する多くの遺伝子の発現を制御するRESTと呼ばれるタンパク質が寿命も制御していることを発見した。彼らはまた、線虫のRESTに相当するタンパク質のレベルを高めると、ニューロンの発火がより静かに、より制御されて、寿命が延びることを示した。ニューロンの過剰興奮がどのように寿命を縮めるのかはまだ正確にはわかっていないが、その効果は確かに存在し、その発見は老化プロセスを解明する新たな道を示唆している。

老化の遺伝的メカニズム

老化の分子研究が始まった当初、多くの人が研究する価値があるのかさえ疑っていました。カリフォルニア大学サンフランシスコ校でこの分野の先駆的な研究者であるシンシア・ケニオンは、1980年代後半の人々の態度について次のように述べています。「当時、老化研究は多くの分子生物学者から辺境とみなされており、学生たちはその考えに興味を示さず、忌避感さえ抱いていました。私の同僚教授の多くも同様の考えを持っていました。ある人は、老化を研究したら地球の端から落ちてしまうだろうと言いました。」

多くの科学者が、老化（より正確には、年を重ねること）は分子レベルでは退屈で受動的なプロセスであり、消耗による自然な結果に過ぎないと考えていたからだ。進化生物学者は、老化は生殖年齢を過ぎて自然淘汰が作用する機会がなくなった後に起こるため、複雑なメカニズムや進化したメカニズムによって制御することはできないと主張した。しかし、ケニヨンと数人の同僚は、老化に関わるプロセスが生物の生涯のより早い段階で作用したプロセスと関連しているなら、真相は人々が認識しているよりもずっと興味深いかもしれないと考えた。彼らは、実験用線虫であるCaenorhabditis elegansを用いた、慎重ながらも資金不足に見舞われた研究を通して、現在では活気に満ちた分野の基礎を築いた。

初期の重要な発見は、daf-2と呼ばれる遺伝子の不活性化が線虫の寿命を延ばす上で不可欠であるというものでした。「daf-2変異体は、私がこれまで見た中で最も驚くべきものでした。彼らは活発で健康で、通常の2倍以上も生きていました」とケニオン氏はこれらの実験を振り返って記しています。「魔法のようでしたが、少し不気味でもありました。彼らは死んでいるはずなのに、そこにいて動き回っていたのです。」

この遺伝子と、daf-16と呼ばれる2つ目の遺伝子は、どちらも線虫におけるこれらの効果の発生に関与しています。科学者たちがこれらの遺伝子の働きを理解するにつれて、老化は性成熟期以前の生物の発達を制御するプロセスとは別のものではなく、同じ生化学的機構を利用していることがますます明らかになりました。これらの遺伝子は幼少期に重要であり、線虫が若い時期にストレスの多い環境に抵抗するのを助けます。線虫が成長するにつれて、daf-2とdaf-16の調節が健康と寿命に影響を与えます。

これらの驚くべき結果により、この分野への注目が高まり、その後 20 年間にわたって、シグナル伝達経路の謎のネットワークが多くの発見によって解明されました。シグナル伝達経路とは、あるタンパク質が別のタンパク質に結合し、それが別のタンパク質を活性化し、それがまた別のタンパク質をオフにするといった経路で、もし妨害されると、寿命が根本的に変わってしまう可能性があります。1997 年までに、研究者らは、線虫において、血糖値を制御するホルモンであるインスリン、および構造的に類似したホルモンであるインスリン様成長因子 1 (IGF-1) によって誘発されるシグナルを送る受容体ファミリーの一部であること、また、daf-16 が同じ連鎖のさらに下流にあることを発見しました。哺乳類における同等の経路をたどった科学者らは、それが FoxO と呼ばれるタンパク質につながることを発見しました。FoxO は核内の DNA に結合し、謎に包まれた遺伝子軍団のオンとオフを切り替えます。

すべてが遺伝子の制御に帰着するというのは、おそらく驚くべきことではないかもしれない。しかし、老化と寿命を制御するプロセスは非常に複雑で、多くのシステムに同時に作用し、その解明は困難な場合もあることを示唆している。しかし、ヤンクナー研究グループの新たな論文のように、時には何が起こっているのかを少し明らかにすることは可能である。

十分に休息をとる

老化した脳においてどの遺伝子がオン／オフになるのかを解明することは、ヤンクナー氏の長年の関心事の一つでした。約15年前、ネイチャー誌に掲載された論文で、彼と同僚は、提供されたヒトの脳の遺伝子発現データを調べ、それが生涯にわたってどのように変化するかを調べました。数年後、彼らは観察された変化の多くがRESTと呼ばれるタンパク質によって引き起こされていることに気付きました。遺伝子をオフにするRESTは、主に胎児の脳の発達における役割で知られていました。RESTは、神経遺伝子を抑制し、若い脳が遺伝子発現の準備ができるまで抑制します。

しかし、REST遺伝子が活性化するのはその時だけではありません。「2014年に、REST遺伝子は加齢した脳で実際に再活性化していることを発見しました」とヤンクナー氏は言います。

RESTタンパク質がどのように働くかを理解するには、脳内のニューロンネットワークがパーティーゲーム「テレフォン」のようなゲームをしているところを想像してみてください。それぞれのニューロンは、発火してメッセージを伝達するためのタンパク質と分子チャネルで覆われています。あるニューロンが発火すると、大量の神経伝達物質が放出され、次のニューロンの発火を刺激したり抑制したりします。RESTはこのプロセスに関与するタンパク質とチャネルの生成を抑制し、興奮を抑制します。

ヤンクナー氏らは新たな研究で、長寿の人間の脳は、少なくともはるかに若くして亡くなった人々の脳と比較して、興奮に関与するタンパク質のレベルが異常に低いことを報告している。この発見は、非常に高齢の人々は神経活動が少ない可能性が高いことを示唆している。この関連性をより詳細に調べるため、ヤンクナー氏のチームは線虫C.エレガンスに着目した。彼らは、驚くほど長寿のdaf-2変異体の神経活動を通常の線虫と比較し、daf-2変異体では神経活動レベルが実際に大きく異なることを明らかにした。

「彼らはほぼ沈黙していました。通常の線虫に比べて神経活動が非常に低かったのです」とヤンクナー氏は述べ、線虫の神経活動は通常、加齢とともに増加すると指摘した。「これは非常に興味深い発見で、私たちが超高齢の人間で観察した遺伝子発現パターンと類似しています。」

研究者らが通常の線虫に興奮を抑制する薬剤を投与したところ、寿命が延びた。一方、抑制（ニューロンの発火を抑制するプロセス）を抑制する遺伝子操作を行ったところ、寿命は逆の方向に進んだ。異なる手法を用いた複数の実験でも、この結果は裏付けられた。発火自体が何らかの形で寿命を制御しており、今回のケースでは、発火が少ないほど寿命が延びることが示された。

長寿者の脳にはRESTが豊富に存在するため、研究者たちは、RESTを持たない実験動物は神経活動が増加し、寿命が短くなるのではないかと考えました。そして予想通り、REST遺伝子をノックアウトした高齢マウスの脳は、過剰に興奮したニューロンの混乱状態にあり、発作に似た活動のバースト傾向を示していました。REST遺伝子（SPR-3およびSPR-4と呼ばれるタンパク質）のレベルが上昇した線虫は、神経活動がより制御され、寿命が長くなりました。しかし、RESTを欠失したdaf-2変異線虫は、寿命が短くなりました。

「これは、線虫からヒトに至るまで保存されたメカニズムが存在することを示唆しています」とヤンクナー氏は述べた。「脳をいわゆる恒常性あるいは平衡状態に保つ、つまり興奮しすぎないようにするマスター転写因子があり、それが寿命を延ばすのです。これが乱れると、生理的に有害となります。」

さらに、ヤンクナー氏らは、線虫において寿命延長効果が非常によく知られたDNA分子、daf-16に依存していることを発見しました。これは、RESTの痕跡が、研究者たちを非常に重要な老化経路、そしてインスリン/IGF-1系へと導いたことを意味します。「これは、REST転写因子がインスリンシグナル伝達カスケードのまさに中心に位置することを意味します」と、フリブール大学で老化と免疫系を研究する進化生物学者トーマス・フラット氏は述べています。RESTは、体内の基本的な分子活動を代謝経路に送り込む、また別の方法であると考えられます。

生物学的なバランス

神経活動が寿命に関与していることは以前から示唆されていると、ウェイン州立大学の分子遺伝学者で、感覚ニューロン、老化、発達過程の関連性を研究しているジョイ・アルセド氏は指摘する。過去の研究では、C.エレガンスにおいて、たとえ1つのニューロンの活動を操作するだけでも寿命を延ばしたり縮めたりできることが分かっている。その理由はまだ明らかではないが、一つの可能性として、線虫が環境に生化学的に反応する方法が、寿命に影響を与えるホルモンシグナル伝達のスイッチを何らかの形で作動させている可能性がある。

しかし、今回の新たな研究は、より広範な示唆を与えている。それは、過剰な活動は一般的に不健康であるということだ。線虫、マウス、あるいはヒトの視点から見ると、神経細胞の過剰な活動は、発作を引き起こすほど悪化しない限り、特に何の問題も感じないかもしれない。しかし、時間が経つにつれて、神経細胞に損傷を与える可能性がある。

フラット氏によると、この新たな研究は、老化が根本的に生物学的安定性の喪失を伴う可能性があるという考えにも結びついている。「老化と寿命に関わる多くの要素は、何らかの形で恒常性と関係しています。いわば、あらゆるものが適切なバランスを保っているのです。」老化研究では、私たちが体の衰えとして認識しているものは、実際には様々な平衡状態を維持できていないだけかもしれないというコンセンサスが高まっている。フラット氏は、老化したハエは免疫関連分子のレベルが高く、この上昇が死に繋がっていることを発見した。このレベルを抑制し、ハエが若い頃の状態に近づけることで、寿命が延びるのだ。

クレタ大学の分子生物学者で、ヤンクナー氏の最近の論文に付随する解説を執筆したネクタリオス・タヴェルナラキス氏は、この研究結果は、てんかん治療薬の一部が実験動物の寿命を延ばすという観察結果を説明する一助となるかもしれないと述べた。過剰な興奮が寿命を縮めるのであれば、興奮を系統的に抑制する薬は逆の効果をもたらす可能性がある。「この新たな研究は、そのメカニズムを示唆している」とタヴェルナラキス氏は述べた。

2014年、ヤンクナー研究室は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の患者はRESTレベルが低いことも報告しました。ヤンクナー氏によると、アルツハイマー病の初期段階では、記憶を司る脳の領域である海馬における神経活動が増加するとのことです。ヤンクナー氏らは、RESTの不足がこれらの疾患の発症に寄与しているのではないかと考えており、現在、RESTレベルを高める可能性のある薬剤を探索し、実験動物、そして最終的には患者で試験する予定です。

しかし、今のところ、RESTに関する新たな発見を寿命の延長に役立てるために何ができるのかは明らかではない。ヤンクナー氏によると、脳内のRESTレベルは特定の気分や知的活動の状態と結び付けられていない。「思考量と寿命を相関させるのは誤解だ」と、彼はメールで説明した。また、「瞑想とヨガは心身の健康に様々な有益な効果をもたらす可能性がある」という証拠はあるものの、RESTレベルとの関連性を示す研究は存在しないとヤンクナー氏は指摘している。

過剰に興奮したニューロンがなぜ死に至るのか？それは未だ謎だ。答えはおそらく、DAF-16タンパク質とFoxOの下流、つまりそれらがオンオフを切り替える遺伝子群にあるのだろう。これらの遺伝子は、生物のストレス対処能力を高めたり、エネルギー生産をより効率的に再調整したり、代謝を別の段階に切り替えたり、あるいはその他様々な変化をもたらし、それらが相まって生物をより頑丈で長生きにしているのかもしれない。「神経回路の活動状態のように一時的なものが、寿命のように変化に富むものに、これほど大きな生理学的影響を与えるというのは興味深いことです」とヤンクナー氏は述べた。

オリジナルストーリーは、数学、物理科学、生命科学の研究の進展や動向を取り上げることで科学に対する一般の理解を深めることを使命とする、シモンズ財団の編集上独立した出版物であるQuanta Magazineから許可を得て転載されました。

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