土壌が抗生物質耐性スーパーバグから私たちを救う

ショーン・ブレイディほどセントラルパークでドラッグを探し回る人はいないだろう。うだるような木曜日、彼はイエローキャブから飛び降り、五番街を渡り、土の道を急いで駆け上がる。あたりでは、ヘリコプターの轟音と車のクラクションが木々の間から漏れてくる。ブレイディは40代後半の早口の化学者で、白髪交じりの坊主頭に縁なし眼鏡をかけている。皮肉っぽく自虐的なユーモアのセンスがあるが、その探求への一途な決意とは裏腹に、彼は落ち着きなく歩いていく。湖の近くで、私たちは岩の斜面を登り、人里離れた場所に入った。ブレイディはかがみ込み、埃っぽい土をひとつまみ拾い上げる。「この土からは」と彼は言う。「DNA鑑定をするのに十分な量が取れる」。彼は土を指先に少しの間つかみ、そして放り投げる。ガラス状のシリカの破片が太陽の光にキラキラと輝く。

ブレイディは土から薬を作り出している。彼は、世界の表土には、細菌が他の微生物を撃退するために用いる化学兵器である未発見の抗生物質が、驚くほど豊富に、事実上無尽蔵に眠っていると確信している。この考えを持つのは彼だけではない。しかし問題は、抗生物質の培養には欠かせないステップである、細菌の大部分が実験室で培養できないことだ。

ブレイディ氏はこの障害を回避する方法を発見し、土壌に生息する未開発の細菌への扉を開いた。細菌だらけの泥スープのようなものからDNAをクローン化し、これらの外来遺伝子配列を研究室で培養できる微生物に再インストールすることで、感染症の治療薬や薬剤耐性スーパーバグ対策としてすぐに使える抗生物質を発見する方法を考案した。2016年初頭、ブレイディ氏はLodo Therapeutics（スペイン語とポルトガル語でlodoは泥を意味する）という会社を設立。生産規模を拡大し、人類が迫りくる感染症から逃れられるよう支援することを目標としている。同僚の中には、同氏のアプローチを「公園を散歩する」と評する者もいる。実際、同氏の研究室は最近、ニューヨーク市周辺の275カ所で土を詰めた袋を集めるため、学生ボランティア2組を派遣した。

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私たちは彼らの足跡を辿り、彼の研究室へと戻りながら、想像し得るほぼあらゆる病気の治療薬となる可能性のあるものを靴で踏みしめている。「すごいでしょ？」とブレイディは言葉を詰まらせながら言った。「ここには世界中のあらゆる…薬が…見つかるんだ。すごい、って言わざるを得ない」

ブレイディと私がセントラルパークを散歩しているちょうどその時に、70 歳の女性が、どの医師も治療できない感染症を患って、ネバダ州リノの病院に運ばれてきた。この女性はインド旅行中に転倒し、腰の近くに体液が溜まっていた。彼女は米国に飛行機で戻ったが、その 2 週間後に死亡した。米国疾病対策センター (CDC) は、彼女の死の原因となった細菌が 26 種類の抗生物質が効かなかったと報告している。犯人である汎耐性の肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae ) は、人類の防御機構を克服する唯一のスーパーバグではなく、カルバペネム耐性腸内細菌科 (Enterobacteriaceae) として知られる科に属する。カルバペネムは最後の手段である薬であり、CDC はこれらの抗生物質が効かなかった細菌を悪夢の細菌とみなしている。

抗生物質耐性の問題の一つは、ほとんどの人にとってそれが抽象的な概念にとどまっていることです。今のところ、その致死的な影響は比較的小さいのです。愛する人を失った人はほとんどいません。（ちなみに、ニュースで大きく取り上げられるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）は、米国で年間2万人の命を奪っています。一方、癌で亡くなる人は60万人です。）そのため、抗生物質が登場する以前の時代、つまりブドウ球菌、連鎖球菌、結核、ハンセン病、肺炎、コレラ、ジフテリア、猩紅熱、産褥熱、赤痢、腸チフス、髄膜炎、ガス壊疽、淋病といった治療不可能な病気が蔓延していた時代のような未来を想像するのは難しいのです。

しかし、それが私たちが向かっている未来なのです。抗生物質の日常的な使用と、人間と動物における無謀な誤用は耐性を加速させます。私たちは、出産で死が始まり、未熟児が死亡し、新生児が淋病で失明する世界に逆戻りしようとしています。日常的な怪我が命に関わる感染症になります。不注意で皮むきナイフを滑らせたり、インドで転倒したりすることで、手足を失ったり、命を失ったりする可能性があります。臓器移植や医療インプラントのリスクは、潜在的な利益を上回ります。通常の歯科手術を受けても、遺体袋に入れられることになります。インフルエンザなどの爆発的なウイルスの流行は、連鎖球菌感染症などの細菌感染症と組み合わさると、特に致命的になります。これは来たるべき疫病ではありません。それはすでに私たちに迫っており、私たちが知っている医学の終焉を告げています。だからこそ、ブレイディの抗生物質発見を活性化させる試みは非常に重要なのです。

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1939年、ロックフェラー大学の研究者ルネ・デュボスがペトリ皿に土を塗りつけ、抗生物質グラミシジンを単離して以来、抗生物質の探索は主に培養に依存してきました。つまり、実験室で増殖する細菌や真菌の限られた割合に限られているのです。かつて無作為に土壌を選別した際に新しい抗生物質が発見される確率は2万分の1でしたが、ある推定によると、その確率は10億分の1以下にまで低下しています。簡単に見つかるものはすべて既に発見されています。

歴史的に見て、この探索は偶然の発見に満ち溢れています。ペニシリンの製造に使われた真菌株は、カビの生えたマスクメロンから発見され、キノロン系抗生物質はキニーネの不良品から出現しました。微生物学者は、トラックに轢かれた少女の感染した傷口から、ネオスポリン軟膏の主要成分であるバシトラシンを初めて単離しました。他の抗生物質も、地球の奥地、辺境の地から発見されました。セファロスポリンはサルデーニャ島の下水管から、エリスロマイシンはフィリピンから、バンコマイシンはボルネオ島から、リファンピシンはフランスのリビエラから、ラパマイシンはイースター島から発見されました。適切な微生物を適切な条件下で増殖させることで、私たちは微生物の敵を撃退する医薬品化学を発掘したのです。しかし、ロボット工学や化学合成の技術的進歩にもかかわらず、研究者は分離しやすい抗生物質の多くを再発見し続け、この昔ながらの方法は「グラインド・アンド・ファインド」という嘲笑的なあだ名をつけられた。

そのため、ブレイディらはメタゲノミクス、つまり特定の環境から抽出されたすべての遺伝情報を研究する手法に着目しました。この手法は1980年代後半、微生物学者が海水や土壌から直接DNAをクローン化し始めたことに端を発しています。抽出された環境DNAは断片化され、大腸菌などの細菌に外来遺伝子断片を挿入することで（いわゆる人工染色体）、実験室で維持することが可能になりました。これらのクローンにはライブラリーが含まれており、特定の環境に生息するあらゆる微生物のゲノムを網羅した生きたリポジトリとなっています。

科学者たちはハイスループットDNAシーケンシングを用いてこれらのライブラリを検索し、その調査で天文学的な生物多様性を発見しました。そのため、生命の樹に新たな枝が加えられ始めました。ある推計によると、地球には1兆種以上の微生物種が生息しています。土壌1グラムだけでも3,000種の細菌種が含まれており、それぞれの細菌種は平均400万塩基対のDNAを単一の環状染色体に巻き付けています。次のステップは、単純な論理に従って進められました。新たな遺伝的多様性を見つければ、必然的に新たな化学的多様性も発見できる、というものです。

1998年、ブレイディは、泥と洗剤を混ぜ、遺伝子断片を大腸菌に挿入し、最後にクローンをペトリ皿に播種してどんな分子が生成されるかを観察するという、土壌に生息する細菌からDNAを分離するための単純な戦略を立てたチームの一員だった。2006年にブレイディがロックフェラー大学に自分の研究室を設立するまでに、彼はいくつかの新規化合物を作り出していた。抗がん作用のあるものや、抗生物質として作用するものなどだ。彼はコスタリカのアナナスで満たされた水槽から摘み取ったDNAを研究し、パルミトイルプトレッシンを生成した。これは試験管内で、耐性菌である枯草菌に効果のある抗生物質だった。ブレイディは、世界の生物多様性を探索するために、どこか手つかずの僻地や生態系まで足を延ばす必要はないことに気付いた。新薬開発に必要な材料は、はるか近くで見つけられるのだから。

その間ずっと、ブレイディは抗生物質耐性の出現ペースが、停滞する新薬発見のペースを凌駕していくのを目の当たりにしてきた。その大きな要因は製薬業界の収益にある。新薬の臨床試験と人体実験には、平均して約10年の歳月と数十億ドルの費用がかかる。成功するのはせいぜい5分の1の新薬に過ぎず、その経済的報酬は抗生物質が社会にもたらす計り知れない価値に釣り合っていない。この要因の一部は、抗生物質の性質と作用によるものだ。抗生物質は使用すればするほど効果は低下し、選択圧が強まれば強まるほど耐性菌が出現する可能性が高くなる。

そして、最も危険な病原体の治療に使われる抗生物質は、カルバペネムなど、他の方法がすべて失敗したときの最後の手段として残されている。最後の手段としての抗生物質を服用した重症患者は、死亡することもあれば、治癒することもある。いずれにせよ、彼らはリピーターではなく、長期的には投資収益率がごくわずか、あるいはマイナスになる。これらの命を救う抗生物質の市場が収益性の臨界点に達するまで待つことは、破滅を招くことになる。ラトガース大学の研究者リチャード・エブライトが説明しているように、「残念ながら、その時点で、システムを再起動している間に、次の10年間で1000万人が亡くなることになるでしょう。」ある推計によると、抗生物質は開発中の化合物の1.5％未満を占める。ピュー慈善信託によると、開発中の薬の半分以下が、薬剤耐性の結核やブドウ球菌などの優先度の高い病原体に対応している。これらは世界で最も致命的な病気であり、ブレイディ氏の目標リストのトップに位置しています。

ロド社は、今後 10 年から 20 年の間に命を救う薬を患者に届けることを目標に設立されました。

3年前、ブレイディはビル＆メリンダ・ゲイツ財団から突然の電話を受けた。電話の相手は、元製薬会社の幹部で、現在は同財団のグローバルヘルス担当プレジデントを務めるトレバー・マンデルだった。財団は結核の治療薬の開発を目指している。結核は年間200万人の命を奪い、エイズに次ぐ世界の死因となっている。結核はかつて、リファンピシンを含む3剤併用抗生物質カクテルで治療可能だった。しかし、リファンピシンとして知られるこの抗生物質は50年近く前に発見され、時とともに結核菌は耐性を獲得した。ブレイディの「SF的アプローチ」に興味をそそられたマンデルは、結核に効果のある新しい分子をいくつか考案できないかとブレイディに持ちかけた。

ブレイディ氏は、既存の薬物の化学構造にわずかな調整や改変を加えた類似体の発見に焦点を当てています。（おなじみのテーマのバリエーション、つまりリフのリフだと考えてください。）ブレイディ氏が土壌から作成したメタゲノムライブラリーを調べることで、自然がリフを作り出すために進化してきた様々な過程を観察することができました。彼は、おなじみのパターン、つまり、元のリフ分子に似たものを作り出す遺伝子クラスターを探しました。ただし、化学結合の位置がわずかに異なっていたり、原子が1つ追加されていたりするだけです。

これらの類似体を見つければ、再び結核菌を出し抜き、結核を効果的に治療できるようになるだろう。6ヶ月以内に、ブレイディはリフ菌類似体に加え、細菌耐性によって効果が薄れつつある抗生物質バンコマイシンとダプトマイシンの変異体も発見できることを説得力を持って実証した。財団は彼とビル・ゲイツの昼食会をセッティングし、翌年1月、ゲイツ財団とシアトルのライフサイエンス投資会社アクセラレーターから1,700万ドルのベンチャーキャピタル資金を得て、ブレイディは会社を設立した。

9月の晴れたある日、ブレイディはアレクサンドリア生命科学センターのガラス張りのタワー8階にあるロドのオフィスへ私を連れて行った。冷凍庫と、細菌の入ったフラスコを温めるピザ窯ほどの大きさのシェーカーインキュベーター2台がある小さな部屋を通り過ぎ、彼は私をベルビュー病院を見下ろす清潔な研究室へと案内した。ロドでは10人が働いている。ロボットも含めれば11人だ。中に入るのに十分な大きさの自動化されたパーキンエルマーワークステーションは、メタゲノムライブラリを検索し、標的配列を含むクローンを摘み取ることで、まるで精密機械の爪のように、発見プロセスを加速させる。かつては技術者やポスドクが6ヶ月から1年かかっていた作業が、今では1週間で完了する。そのスピードはすでに成果を上げている。壁には、ロドが今週だけで生成と特性評価を行っている潜在的な抗生物質が少なくとも30種類リストアップされている。ブレイディは最近、マウスのMRSAを治癒する抗生物質を特定した。

ブレイディは両手をポケットに突っ込み、ロボットの周りをぐるりと回っている。機械が調子を崩しているようだ。腕は動かない。プロセスは、ドナーやボランティアから提供された土壌から始まる。ブレイディのチームは、土壌を構成DNAにまで分解し、培養不可能な微生物の遺伝子断片をバクテリアにクローン化する。クローン化されたバクテリアは、レンガほどの大きさの長方形のウェルプレート、いわゆるライブラリーに保存される。難しいのは、まるで誰かが何千ものジグソーパズルのピースを箱に無造作に放り込んだかのように、遺伝子断片がごちゃ混ぜになっているため、ターゲットを探すことだ。「つまり、非常に大きな混合物ができたんです」とブレイディは言う。「まず1000万個のクローンから始めて、いくつかのプールに分けます」

ロドのバイオインフォマティクスチームは、アルゴリズムを用いて、どのライブラリのどの断片がどの分子を合成する可能性が高いかを予測し、最終的にロボットが抗生物質分子の作成に必要な遺伝子クラスターを持つ断片を回収できるようにしています。ブレイディの口角に笑みが浮かびます。「これらの分子を設計するには、さらに下流に多くのステップがありますが、それが私たちの研究の真の斬新さなのです」と彼は言います。

ブレイディ氏は時折、この探求を一種の考古学的発掘に例える。微生物文明の残骸を調査し、その遺伝的指示書を丹念に調べることで、社会の特定の側面をどのように構築したかを解明しようとしているのだ。「新薬の発見であれば」と彼は言う。「社会の他の部分で何が起こっているか、例えば小屋やカヌーをどのように作ったかを知る必要はありません。抗生物質が武器だと断言するのであれば、その情報、つまりどの抗生物質が抗生物質をコードしているかを解明するだけで十分です。そして、さらに一歩進んで、その抗生物質を作り出す必要があるのです。」

そのために、ロドの分子生物学チームはDNAを操作し、加熱した三角フラスコでクローンを培養する。細菌は液体培養液の中で増殖するが、その液体はしばしばユーフーに似た色をしており、地面に掘ったばかりの穴のような土臭いを放つ。隣の部屋では、化学者たちが生成された有機分子を抽出・精製し、新たな化学構造、そしてもしかしたら何百万人もの命を救うことができる完璧な分子を探している。

近年、研究者たちは様々な方法で抗生物質の発見を活性化させようと試みています。ノースイースタン大学の研究チームは、より多様な細菌を野外で培養できる特殊なプラスチックチップを開発し、メイン州の牧草地でテイクソバクチンを発見しました。メタゲノムマイニングの可能性はまだ実現していないことは、ほぼ誰もが認めるところです。カリフォルニア大学バークレー校の生化学者ジル・バンフィールド氏によると、これまでの応用範囲は「かなり限られている」とのことです。

マサチューセッツ州ケンブリッジに拠点を置くワープ・ドライブ・バイオ社は、同様の技術を採用している数少ない企業の一つで、ブレイディ氏はかつて同社の科学諮問委員会に所属していた。同社の共同創業者でハーバード大学の化学者であるグレッグ・ヴァーディン氏は、DNAを標的とした「ゲノム検索エンジン」が抗生物質を発見できると確信している。「もし植木鉢を持ってきてくれたら」と彼は言う。「そこに新しい抗生物質が見つかると保証します」。ヴァーディン氏は、培養可能な既存の細菌に焦点を絞っている。彼は、培養されていない細菌からDNAをクローン化することで、ブレイディ氏がすでに困難な作業を「不必要に複雑化」させている可能性があると主張している。

メタゲノミクスを新薬発見に初めて応用しようとしたバイオテクノロジー企業のいくつかは失敗に終わった。「壮大なアイデアは既にありました」と、ブレイディの博士課程の指導教官を務め、現在はハーバード大学に在籍するジョン・クラーディは言う。「しかし、ショーンはそれを有用かつ堅牢な方法で実践に移した最初の人物だと思います。」クラーディによると、残された課題は、特定の機能を持つ分子をコードしている遺伝子を体系的に予測することだという。言い換えれば、致死的な感染性生物を無力化するための自然の取扱説明書がどこにあるのか、誰も正確には知らないということだ。「そこが大きなボトルネックです」と彼は言う。「ショーンにはそれを実現する方法についてのアイデアはありますが、それは彼が解決した問題とは全く異なるのです。」

ブレイディはイーストリバーを見下ろす会議室に着席した。マンハッタンの一等地に会社を設立するなど想像もしていなかったと彼は認める。「大きな豪華な建物」であるアレクサンドリアセンターには、ビアバーと有名シェフが経営するレストランがある。ブレイディは自身を善行者だと考えており、あらゆる国に新薬発見のパイプラインを構築するという夢を抱く、非常に謙虚な男だ。彼は、耐性菌が病院から逃げ出し、公共交通機関に混乱をもたらす時代を想像している。結核ですでに起こっているシナリオだ。ロドは、別の未来が可能だという発想に基づいて設立された。それは、今後10年、20年のうちに患者の命を救う薬を届けることを意味する。ブレイディは最近、全社会議で自分の気持ちをはっきりさせた。「ここにいる目的は、人の命を救うこと以外に何もありません。」

9月、ロドから大量のメールが届いた。「土が必要です」と書かれていた。ブレイディは、くすんだ灰色、赤みがかった色、こげ茶色など、虹色に輝く土の袋を部屋いっぱいに保管している。数年前の夏、彼はロッククライマーを雇って土の袋を送ってもらった。それ以来、何百人ものボランティアがジップロック1ガロン分の土をすくい上げてきた。「私たちはあなたの裏庭の小川で金の砂金採りをしているわけではありません」とブレイディは言う。「私たちがしているのは、そうでなければ決して使わないであろう少量の土です。」言い換えれば、人類の次なる希望は、土と同じくらいありふれた、そして値段のつけられない何かから生まれるかもしれない。

Peter Andrey Smith (@petersm_th) はニューヨークを拠点とする作家です。

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