次のオゼンピックを目指すレース

1980年代、研究者たちはヒトの腸内に存在するGLP-1と呼ばれるホルモンを発見しました。このホルモンは血糖値をコントロールするインスリンの分泌を促します。この発見は、後にGLP-1受容体作動薬として知られる新しいクラスの糖尿病治療薬の誕生に繋がり、最初の薬は2005年に承認されました。

これらの薬は血糖値を抑えるだけでなく、興味深いことに食欲も抑制する作用があり、服用者の中には適度な体重減少が見られた人もいました。この発見を受け、米国食品医薬品局（FDA）は2014年に減量を目的とした初のGLP-1阻害薬を承認しました。リラグルチドと呼ばれるこの薬は、Saxendaという製品名で販売されており、週1回の注射で服用した試験参加者の体重は平均で約3%減少しました。

当時、サクセンダの製造元であるノボ ノルディスクは、より優れたGLP-1阻害剤の開発に既に取り組んでいました。この新薬セマグルチドは、2017年にオゼンピックという製品名で糖尿病治療薬として初めて承認され、その後2021年には減量薬としてウィーゴビーとして承認されました。この薬の臨床試験では、ウィーゴビーを投与された被験者は、当初の体重の約15%の減少に成功しました。これは画期的な出来事でした。

セマグルチドに次ぐのが、イーライリリー社のチルゼパチドです。チルゼパチドは、2022年に糖尿病治療薬「モウンジャロ」、2023年に体重管理治療薬「ゼップバウンド」として承認されています。ゼップバウンドの試験では、最高用量を服用した患者で体重が約21%減少しました。今月初めに発表されたセマグルチドとチルゼパチドの直接比較では、チルゼパチドの方が有意な体重減少につながる可能性が高いことが示されました。

これらの薬は現在、爆発的な人気を博し、その結果、品薄状態となり、製造会社にとって莫大な利益をもたらしています。その成功は、製薬会社に次なる大ヒット減量薬を求める熱狂を引き起こしました。研究者たちは現在、現在市販されている薬よりも効果が高く、利便性が高く、副作用が少ない新しい抗肥満薬の開発にしのぎを削っています。既存の薬は、吐き気、頭痛、その他の不快な副作用を引き起こす可能性があり、服用を中止する人もいます。

他にも欠点があります。米国では、月に1,000ドル以上かかることもあり、保険が適用されるとは限りません。週に1回、皮下に注射する必要があります。服用を継続する人の多くは良い効果を実感しますが、中には体重がほとんど減らない人もいます。さらに、GLP-1の供給不足が続いているため、患者が処方通りに服用を開始し、継続することが困難になっています。

市場に出回る薬が増えれば、患者の選択肢が増え、販売する企業の利益も増える。「肥満治療の分野は今、非常に刺激的で忙しい時期です」と、テキサス大学サウスウェスタン医療センターの心臓専門医で内科教授のダレン・マグワイア氏は語る。

セマグルチドとチルゼパチドは、膵臓のGLP-1受容体を活性化することでインスリンの産生を刺激し、2型糖尿病患者の血糖値をコントロールするのに役立ちます。また、これらの薬剤は胃の排出を遅らせ、脳内のGLP-1受容体と相互作用して空腹感を抑えます。その結果、服用中は食事量が減り、食べ物への渇望も軽減される傾向があります。

チルゼパタイドはデュアル受容体作動薬であるため、GLP-1受容体に加えて、血糖値と食欲の調節に関与する別のホルモンであるGIP受容体も活性化するため、わずかに効果が高い可能性があります。しかし、マグワイア氏によると、GIPについては十分に理解されておらず、GIPの追加が減量効果の増加につながっているのか、それともチルゼパタイドの方がGLP-1を活性化させる能力が優れているだけなのかは明らかではありません。「今のところ、その生物学的メカニズムを解明する方法がないのです」と彼は言います。

製薬会社はGIPを標的として追求し続けています。バイキング・ファーマシューティカルズも、GLP-1受容体とGIP受容体の両方を活性化する薬剤を開発しています。サンディエゴに拠点を置く同社は、注射剤と錠剤の両方の形態で試験を行っています。注射剤の臨床試験では、参加者は13週間で体重の約15%の減少を達成しました。また、3月に発表された初期段階の臨床試験データによると、バイキングの錠剤を毎日服用した人は、わずか1ヶ月で平均約5%の体重減少を示しました。

ノボ ノルディスク、イーライリリー、ファイザーは、それぞれ独自のGLP-1阻害剤の開発に取り組んでいます。患者によっては、週1回の注射よりも毎日の錠剤の服用を好む場合があります。錠剤は、WegovyやZepboundの投与に用いられるペン型注射器よりも製造が容易です。また、ペン型注射器は冷蔵保存が必要です。

「こうしたことが薬の価格を高くしているのです」と、ウェストバージニア大学保健システムの体重管理プログラムディレクター、ローラ・デイヴィソン氏は言う。「経口剤が市場に出れば、価格は下がるかもしれません。」

一方、アムジェン社は、服用頻度の少ない薬剤が一部の患者にとって利便性をもたらす可能性があると考えています。同社は、月に1回投与するだけのマリタイドという注射剤を開発中です。この薬剤もGLP-1とGIPを標的としますが、マリタイドはGIP受容体を刺激するのではなく、阻害します。これらの受容体を刺激することと阻害することの両方がなぜ減量を促進するのかは、完全には解明されていません。

アムジェン社のアプローチは、GIPを欠損したマウスや、この受容体に変異を持つヒトでは体重が減少することを示す研究に基づいています。2月に発表された結果によると、初期段階の試験でマリタイドを服用した被験者は、12週間で最大14%以上の体重減少を達成しました。

イーライリリーは、減量に関与する第3のメカニズムを追加することで、ゼップバウンドよりもさらに強力な薬剤の開発を目指しています。同社は、GLP-1、GIP、そして脂肪の分解を助けるグルカゴンの受容体を標的とする「レタトルチド」と呼ばれる治験薬の開発に取り組んでいます。昨年発表された治験データによると、レタトルチドは24週間後に体重の17%以上、つまり41ポンド（約20kg）の減量に効果を発揮しました。48週間時点で、参加者は平均24%、つまり約58ポンド（約28kg）の減量に成功しており、これは市販されているどの薬剤よりも大きな減量量です。

「抗肥満薬を使った1年未満の試験で、このような結果はこれまで見たことがありません」と、イェール大学医学部の内分泌学者で体重管理の専門家であるアニア・ジャストレボフ氏は、昨年の米国糖尿病協会年次総会での記者会見で述べた。

デイヴィソン氏もこの結果に驚嘆した。「このデータは本当に素晴らしい」と彼女は言い、脳の食欲中枢に関与すると考えられる追加の受容体を標的とすることで薬の効果を高めることができるという証拠をさらに裏付けた。

他の企業も、単独で、あるいはGLP-1阻害薬との併用で使用できる、異なる標的を持つ薬剤の開発を進めています。その一つであるデンマークに拠点を置くZealand Pharma社は、ペトレリンタイドと呼ばれる注射剤を開発しています。これは、膵臓で生成され、食後にインスリンと共に分泌されるアミリンというホルモンを模倣したものです。アミリンは、脳に満腹感を伝えることで、食事量を減らすと考えられています。

ジーランド社は6月、初期試験で得られた肯定的なデータを発表しました。このデータでは、高用量の薬剤を投与することで、被験者は16週間で平均9%近くの体重減少を達成したと示されています。ジーランド・ファーマの最高医療責任者であるデビッド・ケンドール氏は、GLP-1阻害薬に反応せず、比較的わずかな体重減少しか得られない人もいるため、GLP-1阻害薬の代替薬が必要だと考えています。

GLP-1阻害薬を服用している患者は、体重減少が鈍化したり止まったりするプラトー状態に陥ることもあります。ケンドール氏は、そのような状況では、代替薬を試すことができると患者にとって有益だと述べています。「選択肢があるのは良いことだと考えています」と彼は言います。

彼は、ジーランドの薬は既存のGLP-1薬よりも副作用が少ない可能性があると考えている。48人の参加者のうち、吐き気と嘔吐のために試験を中止したのは1人だけだった。他の参加者は嘔吐を報告していない。しかし、より大規模な臨床試験でこの薬の効果を評価し、より多くの人が対象になるよう評価する必要があるだろう。

「ノボとリリーはダムを破ったのです」とケンドールは言う。「以前は減量療法はあまり効果的ではありませんでした。しかし、ホルモン療法が非常に効果的であることを示したことで、肥満治療は決して負け戦ではないという世間の認識が変わったと思います。」

1980年代にGLP-1を共同発見したトロント大学医学部のダニエル・ドラッカー教授は、ウィーゴビーとゼップバウンドの供給不足がいつまで続くかわからないため、より多くの医薬品が必要だと指摘する。ノボノルディスクとイーライリリーはともに新たな製造工場を建設しているが、稼働開始までには数年かかる可能性がある。「稼働したとしても、これらの企業が世界の需要のほんの一部でも供給できる可能性は低い」とドラッカー教授は指摘する。「この分野への新規参入は、これらの医薬品の供給量を増やすだけだ」

GLP-1以外にも、科学者がまだ解明していない、空腹感や食欲に関わる新たなメカニズムが存在する可能性が高いとドラッカー氏は指摘する。「この活発な研究活動によって、おそらく今ある薬よりもさらに優れた、非常に刺激的な新薬が開発されるでしょう。」