FDAのCOVID-19への対応はひどい混乱だ

トランプ大統領は日曜日、共和党全国大会開幕に間に合わせたタイミングで、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の「新たな」治療法を発表した。米国食品医薬品局（FDA）の新たな緊急使用許可に基づき、今後、病院は新型コロナウイルス感染症回復期血漿（回復した患者から採取した血液製剤で、疾患特異的な抗体を含む）の輸血をより容易に指示できるようになる。「この治療法は死亡率を35%低下させることが証明されています」とトランプ大統領は主張した。「これは驚異的な数字です」

FDA長官のスティーブン・ハーン氏も支持を表明した。「この数字を軽視してほしくありません」とハーン氏は報道陣に語った。「つまり、このデータが今後も正しいとすれば、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の患者100人のうち、血漿の投与によって35人が救われたことになるのです」

トランプ氏とハーン氏は、ある点においては正しかった。もしこれが本当なら、素晴らしいことだ。しかし、現実はそうではない。

実際、WIREDのアダム・ロジャースが日曜日に書いたように、このテーマについては何も証明されていません。回復期血漿を用いた、まともな規模のランダム化比較試験の結果はまだ出ていないため、それが本当に効果があるのか​​どうか、誰も断言できません。しかし、どういうわけか事態はさらに悪化しています。トランプ氏が主張する死亡率の低下という数字自体が間違っているのです。

しかし、先走りは禁物だ。FDAにとってこの事態がどのような憂慮すべき意味を持つのかを理解するには、最近の動きを振り返ってみるのが有益だ。7月30日、この問題を急激に加速させたのは、FDA長官のハーン氏だった。ハーン氏は、COVID-19から回復した人々に血漿の提供を呼びかけ、「文字通り命を救うことができる」と、政府が800万ドル規模の広報キャンペーンを開始する中、証拠を挙げることはできなかったものの主張した。発表と同時に出されたプレスリリースは、期限が迫っていることを誰の目にも明らかにした。「トランプ政権は、アメリカ国民に対し、8月末までに回復期血漿の提供を大幅に増やすよう強く求めている」と声明は記していた。

8月1日、メイヨー・クリニックで開催されたセミナーで、舞台裏で何が起こっていたのか、より詳しく知ることができた。FDAで医薬品の認可・承認を担当する部門の責任者、ピーター・マークス氏が背景を説明した。パンデミックの初期から、FDAは回復期血漿を個々の患者に使用したいという医師からの申請に圧倒されていた。FDAは、大規模な臨床試験で信頼できるデータを迅速に取得できるようあらゆる手段を講じる代わりに、メイヨー・クリニックに拡大アクセス・プログラムの立ち上げと調整、安全性情報の収集を依頼した。このプログラムを通じて血漿が広く入手できるようになり、アウトブレイクが国内で広がるにつれ、既存の臨床試験は困難に直面した。治療へのアクセスが容易だったにもかかわらず、試験の対照群に無作為に割り付けられるリスクを負う人はほとんどいなかったのだ。

しかし8月初旬には、治験データが不足しているにもかかわらず、ピーター・マークス氏は回復期血漿の使用は安全であり、彼が「エビデンスの総体」と呼ぶものが患者に真の利益をもたらすことを示唆していると確信していました。なぜ彼はそれほど確信していたのでしょうか？彼は4つの研究を挙げました。第一に、インフルエンザを含む過去の感染症の流行における回復期血漿の使用に関する研究、第二に、新型コロナウイルス感染症に感染した動物を用いた関連研究、第三に、新型コロナウイルス感染症のヒト患者を対象とした少数の発表済み研究、そして第四に、拡大アクセス・プログラムに参加した3万5000人の患者に基づくメイヨー・クリニックのデータ分析です。これらすべてが同じ方向を指し示しており、回復期血漿の説得力のある根拠となっていると彼は述べました。

メイヨーの研究は極めて重要で、大統領が日曜日に「この治療法は死亡率を35%低下させることが証明されている」と大胆に主張する根拠となった。ホワイトハウスの広報部長も、この効果は実際には50%にも及ぶ可能性があるとツイートした（「救われるのは真のアメリカ人の命です」と彼女はツイートした）。しかしもちろん、メイヨーの研究でそれを証明することはできなかった。

まず第一に、メイヨーの研究は効果を検証するために設計されたものではありませんでした。多くの人が指摘しているように、対照群がありませんでした。バイアスを最小限に抑えることなく、単に結果を集計するだけのこの観察研究は、治療の効果を誇張する傾向があります。役に立たない、あるいは有害な治療が実際には効果があるという印象を与えてしまう可能性さえあります。この特定の研究にも警告の兆候があります。メイヨーの研究で回復期血漿の輸血を受けた患者は、COVID-19で入院した患者の代表ではない可能性があります。例えば、黒人はわずか19%でした。米国疾病対策センター（CDC）によると、米国で入院したCOVID-19患者の30%以上は黒人です。CDCはまた、黒人がCOVID-19で死亡する可能性は白人の2倍以上であると報告しています。

いずれにせよ、メイヨーの研究者たちは、こうした観察データをすべて集めた後、この治療法が本当に効果があるのか​​どうかを探ることができるかもしれないと判断した。提供された血漿はバッチごとに異なっていた。一部はCOVIDから回復し、抗体レベルが非常に高かった患者から、一部ははるかに低かった、あるいは全く抗体がなかった患者から提供された。（研究開始当時、研究者たちは血漿中の抗体を検査する方法を持っていなかった。）そこで彼らは、「高抗体」「中抗体」「低抗体」の血漿を輸血された人々の転帰を比較することにした。もし回復期血漿が本当に効果があるなら、抗体が多いバッチの方が投与量が多く、より大きな効果が得られる可能性が高いと彼らは考えた。

このアプローチには、血漿を採取しない方が健康状態が良い人がいるかどうかを示す対照群がないという問題以外にも、いくつか問題がありました。血漿の大部分は失われており、抗体検査を行うことは不可能でした。品質保証のために、少量のサンプルが複数の血液バンクから採取されていたため、分析に使用することは可能でした。しかし、それは無作為抽出されたサンプルではありませんでした。

記者会見で強調された死亡率の違いは、この分析によって明らかになった。入院中の新型コロナウイルス感染症患者のうち、「低抗体」量の血漿を投与された患者では1週間以内に13.7%が死亡したのに対し、「高抗体」量の血漿を投与された患者では8.9%だった。つまり、「最良の」回復期血漿を投与された患者の死亡リスクは4.8%低かったのだ。

さて、4.8は13.7の約3分の1でもあり、これは差異を別の言い方で表したものである。トランプ大統領が日曜日に死亡率が35パーセント減少すると発表したとき、彼が言及していたのは相対リスク減少と呼ばれる数字だった。しかしそれはそのようには聞こえなかったし、ハーン氏がその直後、記者団に対し、回復期血漿によって新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の発症者100人中35人の命を救えると語ったときにもそうは言わなかった。これは明らかに馬鹿げていた。死亡率を35ポイントも下げることなどあり得ない。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の発症者全体の死亡率はそのくらいには程遠く、重症化する人さえ20パーセント程度に過ぎないからだ。（月曜日の夜、ハーン氏はこれを混同していたことを認めた。）

しかし、たとえ正しく説明できたとしても、回復期血漿の輸血を受けたすべての人がこの結果を期待できるとは言えません。このデータは、メイヨークリニックの研究における、やや代表性に欠ける特定の患者サンプルと、特定の抗体レベルを持つ回復期血漿の輸血にのみ当てはまります。さらに、この研究で「抗体レベルが最低」と「最高」に分類されたグループに含まれていた人の数は少なく、総計35,000人中わずか1,100人でした。FDAの補足資料によると、科学者たちは別の抗体検査を用いてサンプルを再分析した結果、全く異なる結果が得られたと報告しています。「高」と呼ぶものの閾値を変えると、数値はまた変化します。重要なのは、ここには複数のレベルの信頼性のなさが存在するということです。

しかし何よりも重要なのは、この研究結果が信頼できるほど確固としたものではないということです。なぜなら、これは計画されたランダム化試験ではなかったからです。分析は興味深い仮説を提起しましたが、それを証明することはできませんでした。メイヨーの研究は、同様に可能性が高いものの懸念すべき可能性を提起しています。それは、抗体レベルが最も高くなく、通常は病気の初期段階で投与されていない、提供された血漿の大部分が全く役に立たなかった、あるいは一部の人にとっては有益よりも有害であった可能性です。ランダム化試験によってのみ、この謎を解き明かすことができます。

FDAが緊急使用許可を与えるには、治療法の有効性を証明する必要はなく、効果がある可能性があるというだけで十分です。それでも、FDAの資料を読んだとき、私は衝撃を受けました。メイヨー・クリニックのデータの弱点だけではありません。マークス氏が8月1日のセミナーで言及した他のエビデンスも不十分でした。

例えば、今回の認可では、回復期血漿の使用に関する過去の研究を引用し、「効果があるかもしれない」という主張を裏付けています。しかし、これらの研究はほぼ全て、2013年7月までに実施された研究のシステマティックレビューから引用されており、ランダム化試験は含まれていません。この論文の結論は、FDAが言及していない、2020年7月に発表されたより最近のシステマティックレビューによって異議が唱えられています。このレビューには、インフルエンザ治療における回復期血漿の使用に関する2つのランダム化試験が含まれていました。このレビューでは、これらの試験から利益を得るという「説得力のある証拠」は見つからず、回復期血漿はCOVID-19からの回復にほとんど、あるいは全く役に立たない可能性があるという懸念が表明されています。また、今回の新たな認可では、2016年のエボラ出血熱の流行時に行われた、生存率の向上が認められなかった回復期血漿の非ランダム化試験についても言及されていません。