クロロキンをめぐる情報戦がCOVID-19科学の進展を遅らせている

3月9日、ミネソタ大学を拠点とする感染症研究チームのメンバーは、4日間の自由な時間を得た。彼らが出席する予定だったHIV会議が世界的なパンデミックのために中止になったため、チームは珍しく一息つくことができたのだ。「ちょうど市中感染が始まった頃で、これは問題になるだろうと認識していました」と、医師でありチームリーダーでもあるデビッド・ボウルウェア氏は語る。「私たちは予防と早期治療に重点を置きたいと考えていました。当時、誰もそれを実践していませんでした。」

石鹸と水で手を泡立てている人

さらに、「曲線を平坦化する」とはどういう意味か、そしてコロナウイルスについて知っておくべきその他のすべて。

当時から、数十年前から使われている抗マラリア薬クロロキンとその類似薬ヒドロキシクロロキンには、研究の関心が集まっていた。シリコンバレーがまだこれらの薬にディスラプター効果を及ぼす前だったが、研究室ではSARS-CoV-2ウイルスを死滅させ、中国で行われた小規模な予備研究では、実際の人にも効果があることが示唆された。医師はすでにマラリア、関節リウマチや狼瘡などの免疫疾患の治療にこれらの薬を処方することが認められていたため、彼らはヘイルメリー方式で、入院中の新型コロナウイルス感染症患者に使用し始めていた。つまり、一見の価値はあった。しかし、ボウルワー氏の考えでは、すでに入院しているような重症患者には適していなかった。「重症化後期になると、ウイルスと免疫系にさまざまなことが起こります。6週間前、ヒドロキシクロロキンはおそらく効かないと気づいたのです」と彼は言う。しかし、もし人々が病気にかからないように、あるいはかかっても重症化しないように、早期に処方されたらどうなるでしょうか?

研究チームは、ヒドロキシクロロキンとプラセボを比較する二重盲検ランダム化比較試験の計画をまとめました。米国食品医薬品局（FDA）は、この新しい方法でのヒドロキシクロロキンの使用について、治験薬（IND）の承認を与えました。このアイデアを思いついてからわずか8日後、ボウルワー氏と彼のチームは最初の被験者を試験に登録しました。この試験では、ヒドロキシクロロキンが新型コロナウイルス感染症の初期段階にある人々を助け、医療従事者や感染した家族の世話をする人々など、リスクの高い人々を保護できるかどうかが問われています。

そして事態はさらに複雑化した。最初の被験者が登録する前日の3月16日、スペースXのCEO、イーロン・マスク氏がこの薬についてツイートし、メトホルミンと若者の血液で延命を望む人々の関心を掻き立てた。3日後、ドナルド・トランプ大統領は新型コロナウイルス感染症に関する記者会見で、この薬は「非常に素晴らしいものになる可能性がある」と述べ、薬局への買いだめが始まった。この薬が新型コロナウイルス感染症に効果があると信じるかどうかは、大統領に対する人々の感情を象徴することになった。そして、これら全ては、確固とした科学的根拠がないまま起こったのだ。

現時点では、ヒドロキシクロロキンとクロロキンが新型コロナウイルス感染症の治療に効果があるかどうかは、誰にも分かりません。そして、情報戦が真相究明の取り組みを妨げています。

クロロキンが役立つ可能性は否定できません。2005年には既に、少なくともアフリカミドリザルの細胞を実験室で混合した実験では、重症急性呼吸器症候群（SARS）を引き起こすウイルス（COVID-19を引き起こすコロナウイルスの近縁種）の活性を阻害する研究結果が出ていました。クロロキンは細胞の感染を防ぎ、感染と闘うのを助けました。つまり、予防薬と治療薬の両方として機能したのです。研究者たちはそのメカニズムさえ解明しました。コロナウイルスは、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）と呼ばれる受容体という特定のドッキングポートを介して細胞に付着します。クロロキンはこのACE2ドッキングポートが開かないようにするだけでなく、細胞内部の酸性度を低下させ、ウイルスが侵入した際にウイルスにとって住みにくい状態にするようです。

いい話ですよね？実際、ワシントン・ポスト紙が報じたように、オラクルのCEOラリー・エリソン氏はトランプ大統領に対し、この薬を監視する国家システムの構築を働きかけました。ニューヨークの家庭医、ウラジミール・ゼレンコ氏は、ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシン、亜鉛を組み合わせた独自の新型コロナウイルス感染症対策プロトコルの成功を宣伝する一連の動画を制作し、全国的な注目を集め始めました。フォックス・ニュースは大統領の初期の応援を取り上げ、この薬についても報道し始めました。3月末には、大統領はヒドロキシクロロキンと抗生物質アジスロマイシンの併用が「画期的な変化をもたらす可能性がある」とツイートしていました。

米国保健福祉省は、最終的に各州に配布するため、数百万回分のヒドロキシクロロキンを戦略的国家備蓄医薬品に追加し始めた。FDAは緊急使用許可（UAU）を発行し、医師に対し、新型コロナウイルス感染症で入院中の患者に同薬を処方できると通達した。（多くの医師が既に処方していた。比較的安価で、既に薬局方にも収載されており、他に処方できる薬がなかったためだ。）ヒドロキシクロロキンの需要は急増し、関節リウマチや全身性エリテマトーデスの治療に同薬を頼っている人々は、入手できなくなるのではないかと不安になり始めた。

証拠は市場ほど熱心ではなかった。型破りな研究方法と、論文発表、あるいは発表前の段階でさえも、急ぎすぎたように見える姿勢が状況を混乱させた。マルセイユにある感染症・熱帯新興感染症研究ユニットのディレクター、ディディエ・ラウール氏による初期の研究は、査読を受けていないにもかかわらず、有望に見えた。3月20日、ラウール氏のグループは2つ目の試験、非ランダム化オープンラベル試験をプレプリントとして発表し、その後、査読付き学術誌に発表した。これは、非ランダム化オープンラベル試験である。薬剤の有効性を試験するためのゴールドスタンダードのプロトコルに従う代わりに、研究者たちは単に新型コロナウイルス感染症患者に薬剤を投与し、その後のウイルス数を監視し、薬剤を投与されなかった他の地域の新型コロナウイルス感染症患者と比較した。プラセボも二重盲検法も使用しなかった。（ラウール氏はインタビューで、感染症薬の研究においてランダム化は必要ないと考えていると述べている。）

より大規模な研究コミュニティと科学監視団体は、ラウールの手法を即座に批判した。データには不確実性があり、死亡した患者全員が記録されておらず、グループ間の比較も厳密ではなかった。統計分析の背後にある計算の一部はうまくいっていない。さらに、論文自体も倫理審査と査読をあまりにもあっさり通過したように思われた。このジャーナルの出版社である国際抗菌化学療法学会とエルゼビアは、最終的に共同声明を発表し、この研究への「懸念」を表明した。「フランスの研究は、この研究が有効かどうかのエビデンスという点では質が低い」と、ピッツバーグ大学薬学政策・処方センター所長のワリド・ゲラド氏は述べている。

もちろん、この件に関わった科学者はラウール氏だけではなかった。中国の研究者たちは、パンデミックを経験し始めた当初からクロロキンの研究を続けてきた。しかし、発表された研究結果はほとんどなかったようだ。浙江大学学報に掲載された、新型コロナウイルス感染症の初期段階にある被験者30人を対象としたランダム化比較試験によると、クロロキンを服用したかどうかで症状が改善した人の数はほぼ同じだった。ヒドロキシクロロキンを服用した人は、CTスキャンで確認された肺の損傷に関して中程度の改善が見られた。「中国で行われた小規模な試験では、早期に投与した場合、いくつかの指標で効果があることが示されました。ランダム化試験です」とゲラッド氏は言う。

一方、他の臨床試験も開始されつつあります。世界保健機関（WHO）による新型コロナウイルス感染症治療薬の「ソリダリティー試験」と英国の「リカバリー試験」はどちらもヒドロキシクロロキンの試験を含んでいます。世界中で約150件の臨床試験が実施中、または近日中に開始される予定です。

しかし、この薬の世界的な研究競争が始まると、障害にぶつかるように見えました。4月下旬、査読なしのプレプリント論文が発表されました。論文には、退役軍人省の病院で新型コロナウイルス感染症の治療を受けた368人が、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンの併用、あるいはいずれの併用も受けなかったという詳細な結果が記載されていました。この薬は人工呼吸器装着のリスクを低下させず、最終的にこの病気で死亡するリスクをわずかに高めました。これは示唆に富むもので、良い意味でのものではありません。

そして、ブラジルで行われた重症COVID-19入院患者を対象としたクロロキンの臨床試験の結果が、その勢いをさらに削いだように思われた。安全委員会は、この無作為化二重盲検試験を早期に中止した。高用量のクロロキンを投与された患者の約40%が死亡し、多くの患者にQT間隔延長と呼ばれる心臓障害が認められた。これはクロロキンの既知の副作用であり、アジスロマイシンとの併用により悪化する可能性がある。

4月24日、FDAは新たな声明（医薬品安全性情報）を発表し、医師は病院や治験に参加していない患者にこれらの薬を処方すべきではないと警告しました。FDAはまた、これらの薬に関する「有害事象」報告をさらに多く受けており、主に心臓疾患に関連しています。「現時点で検討した少数の症例について詳細を提供することはできませんが、COVID-19に対するヒドロキシクロロキンとクロロキンの使用に関連するリスクについて引き続き調査し、追加情報や分析が得られた場合には可能な限り公表します」と声明には記されています。

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ひどい話に聞こえますね？ただし…またしても研究が明確ではありませんでした。VAの研究は後ろ向きで、規模も小さかったです。ブラジルの研究は重症患者のみを対象としており、まさにボウルワース氏のような大規模研究や国際的な治験では、重症患者はおそらく助けるには重すぎるという理由で除外することが計画されていたグループでした。（あるいは、おそらくもっと重要なのは、研究者にとって、薬の効果を、それらの人々の体内で起こっている他のすべてのことと切り離すのが難しすぎるということです。）そして、その高用量の薬は？それは本当に高用量でした。治験の高用量群の患者は1日2回600mg、低用量群の患者は初日に450mgを1日2回、その後1回服用しました。これは、米国のプロトコルで推奨されている用量400mgを1日2回、初日に450mgを1日2回、その後1回服用することと比較するとかなり多いです。「米国で使用されている用量は低用量群にかなり似ており、問題はありません」とゲラッド氏は言います。「高用量群には他のリスク要因を持つ人も含まれていました。米国でどのように使用されるかについては、あまり示唆されていません。」

FDAの慎重さについてはどうだろうか？「政治家やメディアがこの薬を万能薬として宣伝しすぎたことが原因だと思います。そして同時に、この薬に対する不必要な中傷も多々ありました」とゲラッド氏は言う。「現実には、多くの不確実性があります…FDAは、政府がこの薬の使用を促進しているというイメージを覆したかったのではないでしょうか。この治療法を強制するのではなく、臨床試験で使用し、非常に責任ある行動をとっているのです。」

FDAは、かかりつけ医に対し、これらの薬を適応外処方することは認められているものの、副作用があること、そして新型コロナウイルス感染症に感染していない人でも他の理由でこれらの薬を必要とする人がいることを改めて認識させたいと考えていました。FDA長官のスティーブン・ハーン氏はプレスリリースで、「医療従事者が患者のためにあらゆる治療選択肢を探していることを理解しており、最善の医療判断を下すために必要な適切な情報を確実に提供したいと考えています」と述べました。「これらの薬の新型コロナウイルス感染症に対する安全性と有効性を判断するための臨床試験は進行中ですが、これらの薬には考慮すべき既知の副作用があります。」

当局は進行中の研究にも介入したくなかった。しかし、安全性と有効性に関する行き来がまさにその通りになった。薬が国家戦略備蓄に加わり、州の備蓄や心配する人々の薬棚に流れ始めるとすぐに、「参加登録者数が急減し始めた」とボウルウェア氏は言う。無作為化比較試験に参加するということは、プラセボ群になる、つまり薬を投与されない可能性が高いことを忘れてはならない。試験は人を治療するためのものではなく、科学を進歩させるためのものだ。ボウルウェア氏によると、あまりにも肯定的な報道が多いため、人々は「おい、明らかに効くじゃないか。なぜ無作為化比較試験に参加するんだ？」と考えたという。臨床試験はすべての人に役立つわけではないかもしれないが、すべての人に役立つ。臨床試験がなければ、薬が本当に効くのかどうか誰も知ることができないのだ。

ボウルワー氏のグループはすでに1200人の参加登録をしているが、さらに180人が必要だ。登録を集めるのに非常に苦労しているという。ボウルワー氏によると、これまでのところ、この研究に参加した人の中で、ブラジルの被験者が経験したような安全性の問題を抱えた人はいないという。おそらく投与量が低かったためだろう。

しかし、ヒドロキシクロロキンをめぐる論争は、インターネット上でも現実世界でも続いている。一部の支持者は、もしこの薬が効くなら、結果を待って広範な使用を遅らせるのは間違っていると主張する。もし効かないなら、人に試すことさえ間違っていると主張する。「ソーシャルメディアの見方はこうです。約半数の人は、明らかに効くので非倫理的な試験だと考えています。残りの半数は、明らかに危険で実施すべきではないと考えています」とボウルワー氏は言う。「私たちはただ答えを出そうとしているだけです。しっかりとした研究デザインを持ち、実際の答えを得ることは、国にとっても世界にとっても非常に重要であり、それが私たちの目標です。」

一方で、誰もその答えを知らないことを忘れてはなりません。シリコンバレーの支持者たちは、これまでの否定的な結果は、研究者が間違った種類の人々を検査した、間違った用量を使った、あるいは亜鉛を使用しなかったためだと主張していますが、彼らにはそれらのどれが真実かを判断できるデータがありません。ヒドロキシクロロキンは明らかに安全ではない、あるいは効くはずがないと言う人たちも、そのデータを持っていません。誰も持っていません。研究はまだ終わっていません。「5月1日になるのに、まだ効果があるかどうかわかりません。これは大失敗です」とゲラッド氏は言います。「答えが出ているべきでした。1,000人の患者を対象としたランダム化比較プラセボ試験さえ行えば、わかるはずです。」

大統領がヒドロキシクロロキンに当初から不当なほど熱狂的だったこと（そして、同様に不当にその構想を放棄したように見えること）は、真実を明らかにするための中央集権的で迅速な調査には繋がらなかった。国立衛生研究所（NIH）が調査を開始したのは、ボウルワー氏が調査を開始してから1ヶ月後の4月第1週だった。「理想的には、これは国家的な緊急事態であり、連邦政府レベルで中央集権的に調整が行われると考えるでしょう」とボウルワー氏は言う。「英国は治療のための全国規模の治験を実施した。しかし、私たちはそれができなかったのです。」

でも、もしそうだったら？真実を知ることの満足感、病気の人を助けることができること、あるいはヒドロキシクロロキンが効かないと分かっていても前に進むことができることの満足感を想像してみてください。もし可能なら、Twitterでの争いに決定的に勝利できることを想像してみてください。

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