豚の臓器移植の今後

移植手術の前夜、外科医のバートリー・グリフィスさんはよく眠れませんでした。午前3時頃に目が覚めてコーヒーを淹れようとしたのですが、マグカップを機械の下に置くのを忘れてしまい、床一面にコーヒーをこぼしてしまいました。 

しかし、1月7日の朝、彼が手術室に到着すると、これから執刀することになる非常に異例の手術は、他の心臓移植と何ら変わりませんでした。唯一の違いは、臓器提供者が豚だったことです。一方、レシピエントは心不全を患う57歳の男性でした。

メリーランド大学医療センターのグリフィス氏と、外科医ムハマド・モヒウディン氏率いる研究チームは、遺伝子組み換えブタの心臓をヒトに移植する初の試みを行おうとしていた。患者であるデイビッド・ベネット氏は、従来の移植を受けるには病状が重すぎた。メリーランドのグループは長年にわたり、異種移植と呼ばれる分野を研究しており、ベネット氏の命を救うための最後の手段として、この実験的処置に着手した。 

手術は順調に進んだ。「ただ心臓を固定し、訓練された通りに手術を行い、切開後は他の患者と同じように手術をしていました」とグリフィス氏は語る。しかし、異種移植には特有のリスクが伴う。動物ウイルス感染の可能性や、ヒトの免疫系との不適合性による臓器の急速な拒絶反応などだ。一連の遺伝子改変により、ベネット氏の心臓は免疫系によってすぐに拒絶されることはなかった。しかし、ベネット氏は移植から60日後に亡くなり、科学者たちは今も何が原因だったのかを解明しようとしている。

患者は最終的に死亡したものの、この分野の研究者たちは移植を成功とみなしている。「メリーランド州の実験は、ブタの心臓が少なくとも6週間は人間の生命を維持できることを非常に明確に示しています」と、ハーバード大学医学部で異種移植を研究するリチャード・ピアソン外科教授は述べている。 

2022年、この分野における画期的な出来事はこれだけではありませんでした。その移植から数週間後、アラバマ大学バーミンガム校のチームが、遺伝子組み換えブタの腎臓を脳死患者に移植し、元の腎臓と置き換えるという成功例をまとめた、初の査読付き論文を発表しました。77時間にわたる研究期間中、臓器は正常に機能しました。また7月には、ニューヨーク大学の外科医が遺伝子組み換えブタの心臓2個を最近亡くなった患者に移植し、3日間心臓の鼓動を維持させました。

「これらの実験は転換点となる」と、この研究には関わっていないピアソン氏は語る。ブタの臓器移植はヒト以外の霊長類では成功しており、特に遺伝子組み換えブタの心臓を移植されたヒヒが2年以上生存した例は注目に値する。ピアソン氏は、近年のヒト実験の急増は、研究者たちがヒトでも移植が可能であることを実証しようと熱心に取り組んでいることを示していると述べている。今、さらなる移植が間近に迫っている。メリーランド州とアラバマ州の研究グループは、今後1、2年以内にヒト臨床試験を開始する予定だ。

移植可能なヒト臓器の需要が供給をはるかに上回っているため、科学者たちは動物を潜在的なドナーとして注目しています。米国では、移植希望者が10万5000人以上おり、毎日17人がドナーを待って亡くなっています。科学者たちは、人体との適合性を高めるために遺伝子操作されたブタの臓器が、この臓器不足の緩和に役立つ可能性があると考えています。「異種移植は、深刻なアンメットニーズに応える機会を提供します」と、アラバマチームの一員であり移植外科医でもあるダグラス・アンダーソン氏は述べています。「生体ドナーおよび死体ドナーからの臓器が、単純に不足しているのです。」 

1960年代から、医師たちはヒトに最も近い遺伝的近縁種であるヒヒやチンパンジーから腎臓、心臓、肝臓をヒトに移植する試みを始めました。しかし、拒絶反応や感染症のため、臓器は数週間、あるいは数日で機能不全に陥りました。1984年、致命的な心臓病を患っていた乳児「ベイビー・フェイ」がヒヒの心臓移植から1ヶ月以内に死亡したため、これらの試みはほぼ断念されました。（彼女の免疫系が心臓を拒絶したのです。） 

1990年代になると、研究者たちはブタに注目するようになりました。ブタの臓器はヒトの臓器に近く、提供に適した大きさに成長するのにも数ヶ月しかかかりません。霊長類とは異なり、ブタはHIVのようなウイルスを患者に感染させる懸念が少ないからです（ただし、ブタは異なる種類のウイルスを保有しています）。また、ブタは既に農業用に飼育されているため、ドナーとして人々に受け入れられやすいと科学者たちは考えました。

しかし、豚と人間の生物学的差異により、移植ははるかに困難になっています。そこで研究者たちは遺伝子工学に着目し、豚の臓器を人間の移植患者により適したものにしようと試みました。豚の遺伝子を削除し、ヒトの遺伝子を組み込むことで、免疫拒絶、血液凝固、炎症を防ぐというものです。

今年ヒトに使用されたブタの臓器にはすべて10箇所の遺伝子編集が施されていたが、具体的な改変内容はそれぞれ若干異なっていた。共通点の一つは、ブタの細胞表面に存在し、超急性拒絶反応に関与するα-ガルと呼ばれる糖分子の除去だった。この種の反応は、ブタの組織をヒトに移植してから数分以内に起こる。この糖分子を除去することで、移植された臓器はいずれも直ちに拒絶反応を起こさなかった。しかし、数週間後、あるいは数ヶ月後に様々なタイプの拒絶反応が起こる可能性があり、科学者たちはどの編集、あるいはいくつの編集が最良の結果につながるのかをまだ分かっていない。

メリーランド大学の研究チームは、ベネットの心臓が最終的に機能不全に陥った理由についていくつかの仮説を立てています。典型的な拒絶反応の兆候は見られませんでしたが、剖検では毛細血管（最も細く繊細な血管）の損傷が認められました。モヒウディン氏は、これはチームがこれまでブタの心臓を移植されたヒヒでは観察したことのないタイプの免疫拒絶反応の証拠である可能性があると述べています。

もう一つの可能​​性として、患者が豚に自然に存在するウイルスに感染し、拒絶反応抑制薬による免疫不全状態の中で、ウイルスが心不全を引き起こしたという説があります。科学者たちは既に、豚のゲノムに組み込まれている豚内因性レトロウイルスの検出に取り組んでいました。ベネット氏の心臓組織ではこれらのウイルスは検出されませんでしたが、別の種類のウイルス、豚サイトメガロウイルス（pCMV）は検出されました。この感染は毛細血管損傷の原因にもなり得るとモヒウディン氏は述べています。

メリーランド大学の研究チームはその後、豚のウイルスDNAを微量に検出する検査法を開発し、豚の心臓を移植したヒヒの組織に使用した。実験室での検査では、複数の動物でウイルスの証拠が見つかったが、感染と移植心臓の持続期間の間には相関関係は見られなかった。

3つ目の説明は、ベネット氏に投与された抗体療法が彼の心臓を攻撃したというものです。この薬剤（静脈内免疫グロブリン）は、移植患者など免疫力が低下している人のためのものです。しかし、この薬剤は数千人のドナーから採取された抗体から作られているため、豚の心臓の細胞を攻撃した可能性のある自然抗体が含まれていた可能性があります。

グリフィス氏とモヒウディン氏によると、これらすべての要因が、すでに重篤な病状だった患者にとって最悪の事態を引き起こした可能性もあるという。 

最終的に心臓は機能不全に陥りましたが、ベネットは動物の心臓で、これまでの人間の患者よりも長く生きました。「デイビッドの組織と臨床経過から学べることはほぼすべて学べたと思います」とグリフィス氏は言います。「デイビッドがこれほど長い間順調に生き延びたおかげで、デイビッドの時に経験したような落とし穴のいくつかは回避できると信じています。」

メリーランドのチームは、ベネットさんほど健康状態が悪くない2人目の患者を探しており、2023年にもう一度豚の心臓移植を実施したいと考えている。適切な患者であれば、豚の心臓はもっと長く生きられる可能性があるとチームは考えている。

一方、ニューヨーク大学の研究グループは、最近亡くなった人々を対象に、より長期にわたる一連の実験を計画している。遺伝子操作されたブタから腎臓を移植し、臓器を2～4週間生かし続ける。今回は、様々な遺伝子編集の組み合わせを検証し、どの遺伝子変化が臓器の生存に最も有益であるかを判断する。「これらの個々の遺伝子編集を体系的に検証した人は誰もいません」と、ニューヨーク大学の研究チームを率いた外科医のロバート・モンゴメリー氏は述べている。 

アンダーソン氏によると、アラバマ大学の研究チームは最近亡くなった人々を対象にさらに研究を行う可能性があるものの、最終目標は新たな腎臓移植を必要とする生存患者を対象とした正式な臨床試験を実施することだという。「残された疑問を解消するには、実際にやってみるしかないという段階に達するのです」と彼は言う。

米国食品医薬品局（FDA）から臨床試験の承認を得ることが、次の大きなハードルとなるでしょう。研究者は、豚の臓器が移植患者の体内で長期にわたって生存できることを動物実験で十分に証明する必要があり、また、どの患者が臓器移植の対象となるのかを正当化する必要もあります。

「FDAは、異種移植を、安全性が極めて高いことが証明されない限り、十分に安全で効果的な代替療法が利用できない重篤または生命を脅かす疾患の患者に限定することを推奨しています」と、FDAの広報担当者はWIREDへの声明で述べています。「対象は、他に実行可能な選択肢がなく、移植後に臨床的に有意な改善と生活の質の向上が期待できる患者に限定されるべきです。」

アンダーソン氏は、腎臓移植――最も需要の高い臓器――の移植を長期間待つ患者は、良い候補者になる可能性があると述べている。移植が長期間遅れると健康状態が悪化し、最終的には臓器提供を受けられなくなる可能性がある。「こうした患者こそが、移植の恩恵を受ける可能性があると考えています」と彼は言う。

心臓と腎臓以外では、豚の他の臓器の移植は実現にはまだ時間がかかるかもしれない。グリフィス氏によると、肺は何か問題が起きるとすぐに体液で満たされ、移植患者はすぐに呼吸困難に陥るため、移植が困難になる可能性があるという。肝臓に関しては、過去の研究で胆汁産生に問題が見られることが示唆されている。 

しかし、研究者たちがブタの心臓と腎臓がヒト以外の霊長類で確実に機能することを実証できれば、ヒトへの臨床試験への道が開かれるだろう。「準備はできています」とグリフィス氏は言う。「FDAが、1人の患者を対象とした試験をさらに拡大することを許可してくれることを期待しています。」