幹細胞移植の新たな展開が血液がん患者を救う可能性

2022年2月10日午前8時

細胞移植は白血病と闘う人々を助けることができるが、危険な免疫反応のリスクがある。ドナーの細胞を濾過する実験的な方法が解決策となるかもしれない。

キャシー・ドイルさんは体調は良好だった。2016年4月、定期的な血液検査の結果を確認するためにウェブポータルにログインすると、画面上の小さな数値はほぼ正常値と一致していた。しかし、白血球数が低いように見えた。彼女は医師の診察室に電話した。「どうしたの？」と、ピッツバーグ出身の58歳で、おしゃべり好きでスピリチュアルな彼女は言ったのを覚えている。

スタッフは彼女に最近体調を崩したか尋ねた。彼女はそうだった。ドイルは家族旅行のクルーズでひどい咳をしたが、治っていた。これで終わりかもしれない、と二人は同意したが、もう少し血液検査を受けた方が良いだろう。「先生の言う通りだ」とドイルは言った。「先生は白血病でないことをずっと願っていたんです」

しかし、彼女の白血球数は下がり続けました。担当医は彼女を血液専門医に紹介し、骨髄生検が行われました。「陽性反応が出ました」と彼女は言います。結局、白血病でした。具体的には、急性骨髄性白血病（AML）で、骨髄内の造血幹細胞から発生します。これらの細胞は通常、酸素を運ぶ赤血球と感染と闘う白血球に変化します。がん細胞が健康な細胞を駆逐するため、感染リスクが高まります。そして、悪性細胞は骨髄から血流に流れ出し、免疫系や神経系に広がります。AMLの5年生存率は30%未満です。

ドイルさんの体は静かなクーデターを起こしていた。この病気を克服するには、悪性細胞を死滅させる大量の化学療法が必要だった。適合するドナーが見つかれば、医師たちはドナーから採取した幹細胞を移植し、血液生成と免疫系を回復させるだろう。

ドイルさんは不思議なほど幸運だった。10人兄弟の6番目で、うち2人の兄弟は完全適合だった。しかし、問題が残っていた。移植を受けた白血病患者も例外ではないのだ。約半数が再発する。さらに、幹細胞移植は、移植された細胞が数日、数ヶ月、あるいは数年後に宿主と戦い始めると、それ自体が免疫系の問題を引き起こすリスクがある。ドナーの免疫細胞がレシピエントの体を攻撃する可能性があり、これは移植片対宿主病（GVHD）と呼ばれる状態だ。「体内のすべての細胞にウイルスが感染していると考えられています」と、ピッツバーグ大学医療センターの造血幹細胞移植プログラムを率いるウォーレン・シュロムチック氏は言う。「慢性の移植片対宿主病は身体に深刻な障害をもたらし、死に至ることもあります。」

ドイルさんにとって、治療の可能性やドナーの協力など、感謝すべきことがたくさんあったにもかかわらず、診断結果は依然として重かった。「本当に、本当に怖かった」と彼女は言う。彼女は死について考えた。「孫たちのために生きていられるのだろうか？」

しかし、ドイルさんの腫瘍専門医は彼女に新たな選択肢を検討するよう勧めた。シュロムチク医師は2009年から、AMLなどの血液がん患者を対象に、慢性GVHDのリスクを低減できると期待して、幹細胞移植の新たな方法を検討する臨床試験を行っていた。この治療法では、ドナーの免疫細胞のうち、慢性GVHDを引き起こす疑いのある細胞を慎重に除去する。

ドイルさんは138人の参加者の一人となった。他の参加者と同様に、化学療法後に濾過移植（ドイルさんの場合は、兄から提供された幹細胞を用いた）を受けた。腫瘍専門医は各患者の状態を3～4年間観察した。そして、1月にJournal of Clinical Oncology誌に発表された結果によると、研究チームは実験的な治療によって慢性GVHDの発生率が大幅に低下したと報告している。通常の発生率は30～60%であるが、この研究では約7%にまで低下した。

「それが実現できてとてもうれしいです」とシュロムチク氏は言う。

「これは重要な第一歩です」と、デューク大学血液悪性腫瘍・細胞治療部門長のネルソン・チャオ氏（今回の研究には関与していない）は同意する。標準的な幹細胞移植の利点を、免疫系の危険な過剰活性化なしに維持することは難しいとチャオ氏は言う。今回の研究結果は、慢性GVHDに対抗するための移植片改良に向けた動きに弾みをつけるものだと彼は言う。「移植片工学こそが、この分野の未来なのです」

世界的ながんデータベースGlobocanによると、 2020年には約47万5000人が白血病と診断されました。白血病は血液細胞に影響を及ぼす広範な種類のがんであり、同年には30万人以上がこの病気で亡くなりました。急性骨髄性白血病（AML）は白血病の一種に過ぎませんが、米国では年間1万1000人以上が亡くなっています。

血液移植と骨髄移植は、白血病治療として70年近く前から行われてきました。化学療法や放射線療法によって細胞を作る仕組みが破壊された後、非常に貴重なステップとなります。「血液幹細胞を移植することで、その毒性から回復することができます」とシュロムチク氏は言います。「そのため、患者が本来であれば死に至るような量の化学療法を施すことができるのです。」

しかし、医師たちはすでに早い段階で、この危険な免疫反応に気づいていました。1990年代、血液学研究者としてのキャリアをスタートさせたばかりの頃、シュロムチク氏は、免疫機能に重要な白血球の一種であるT細胞の力に気づかせる研究に出会ったことを覚えています。再発したがん患者が、このT細胞移植を受けたことで寛解に至ったのです。「『これはすごい！』と思いました」と彼は言います。彼は免疫学者である弟のマークに連絡を取り、二人で慢性GVHDの治療法を見つけるため、T細胞の生物学的側面を研究することにしました。

2003年までに、兄弟はマウスを用いた実験で、メモリーT細胞と呼ばれる細胞群が慢性GVHDを引き起こさないことを発見しました。メモリーT細胞は、特定の病原体への曝露によって特定の病原体を認識することを学習した免疫細胞です。特別な検知能力を発達させていない「ナイーブ」T細胞と比較すると、メモリーT細胞はいわば免疫のベテランと言えるでしょう。実際に問題を引き起こしていたのは、ナイーブT細胞でした。

2007年、現在シアトルのフレッド・ハッチンソンがん研究センターに所属する小児腫瘍医で血液・骨髄移植医のマリー・ブリークリー氏は、シュロムチク夫妻の研究成果をマウスからヒトへ応用する取り組みを主導し始めた。この共同研究チームは、基本的にドナーの血液を特殊なろ過システムに通すことで、ナイーブT細胞とメモリーT細胞を分離する方法を開発した。

まず、ドナーから提供された体液（厳密には、ドナーの骨髄から採取した血液と免疫細胞を含む混合物）が入ったバッグを用意する。CliniMACSと呼ばれる機械に取り付けられた、高さ約60センチの磁化チューブの上にバッグを吊るす。バッグの中には、ナイーブT細胞を見つけて付着するように設計された抗体を付着させた小さな鉄ビーズも入れる。体液がチューブを通り、機械上の他の磁石を通過すると、鉄ビーズに付着したナイーブT細胞はそこに留まる。底に残るのはメモリーT細胞のカクテルだ。「シンプルですが、エレガントです」とBleakleyは言う。

がん患者を対象とした臨床試験は2009年に開始され、シアトルと当時シュロムチック氏が勤務していたイェール大学で35人の参加者から始まりました。2015年、シュロムチック氏の研究室はピッツバーグ大学に移転しました。そして2016年5月、キャシー・ドイルさんはそこからわずか13マイル（約20キロメートル）離れた診療所で白血病の診断を受けました。

ブリークリー氏とシュロムチック氏による最初のコホートの初期結果は、ドイル氏が化学療法を終え、移植の準備が整った時点で既に良好だった。ドイル氏の兄弟の一人が細胞を提供し、研究チームは磁気的にナイーブT細胞を除去した。今後どうなるかは、今後の展開を待つしかなかった。

最初の数週間は順調にいかないだろうと彼らは予想していました。GVHDには実際には2種類あります。急性GVHDは移植直後によく見られる反応で、この実験は慢性GVHDの発症を防ぐことを目的としていました。急性GVHDは、移植片が残存する癌細胞を駆逐している兆候であると同時に、移植片がレシピエントの組織と闘っている兆候でもあります。急性GVHDは、慢性GVHDを発症する最も有力なリスク要因です。しかし、慢性GVHDは一時的なもので、数ヶ月続くこともあります。

ドイルにとって、移植後の後遺症は化学療法と比べてもひどいものでした。3ヶ月間、彼女は疲れ果てていました。食べ物を吐き出したり、口内炎ができたりしました。「体重は60ポンド（約27kg）も減りました」と彼女は言います。

しかしその後、徐々に状況は改善し、慢性GVHDの兆候は現れていません。「幸運にも」とドイルさんは言います。「5年経ちましたが、何の問題もありません。」

そして全体として、138人の患者において、急性GVHDの発生率は変化がなかったものの、慢性GVHDの発生率は低下しました。移植後数ヶ月で、医師は約半数の患者が慢性GVHDを発症すると予想しますが、実際に発症したのは10%未満でした。3年間の観察期間中、重篤な慢性GVHDの症例は報告されていません。「非常に明確で一貫した兆候が見られていると思います」とブリークリー氏は述べています。

「特に、幼い子どもたちや若い成人において良好な結果が得られたことは、私にとって素晴らしいことです」と彼女は述べ、小児コホートには1歳という幼い患者も含まれていたことを指摘した。この年齢の子どもたちは、白血病やリンパ腫などの血液がんを発症する可能性は低いものの、免疫不全や代謝疾患、骨髄疾患を治癒するために幹細胞移植が必要になる場合がある。慢性GVHDは子どもたちに特に深刻なダメージを与え、障害や社会的なハンディキャップを引き起こしたり、正常な子ども時代を送れなかったりする可能性がある。

「これは励みになる結果であり、さらなる研究に値する」と、ダナ・ファーバーがん研究所幹細胞移植プログラムの医療ディレクター、コーリー・カトラー氏は述べている。ナイーブT細胞の除去は、現在研究者たちが検証しているいくつかの「移植片操作」のアイデアの一つに過ぎない。「もしこの試験が私のセンターでランダム化試験として実施され、この結果が裏付けられれば、安心して患者さんの参加を許可するでしょう」とカトラー氏は言う。「これは良い試験です。」

他の実験的アプローチでは、T細胞を完全に枯渇させたり、薬剤を用いてT細胞がレシピエントの体と反応しないようにしたりします。これまでのところ、これらのアプローチはいずれも、ランダム化試験において標準治療（T細胞フィルタリングなしの骨髄移植）に勝っていません。

慢性GVHDを薬剤で予防する方が安価で容易かもしれないとチャオ氏は言う。しかし、このチームのアプローチは、T細胞の活動全体を阻害するものであり、強引なものではないと彼は指摘する。ナイーブT細胞を枯渇させることで、より正確で「選択的な」治療が可能になるようだ。移植片は依然として癌と闘うが、宿主とは闘わないかもしれない。

いくつか重要な注意点がある。研究チームの試験は慢性GVHDを検査するために設計されたため、実験的な移植が白血病の生存率に影響を与えるかどうかについて結論を出すことはできない。また、被験者は依然として急性GVHDに似た症状を経験する。しかし、シュロムチク氏にとって、急性GVHDをなくすことは目標ではない。「目標は、1～2年後に治癒し、十分な生活の質を維持している患者を得ることです」と彼は言う。「目標は、良い人生を送ることであり、病気で亡くなることではありません。」

チャオ氏は、これが急性GVHDであるかどうかさえ確信が持てない。試験で報告された発疹、潰瘍、消化器症状は、T細胞増殖と呼ばれる現象、つまりT細胞が計画通りに増殖する現象に当てはまるのではないかと彼は考えている。その場合、これらの初期症状は避けられないものであり、むしろ望ましいとさえ言える。この違いを見極めることは「非常に重要だ。なぜなら、もしT細胞の増殖だけなら、そのまま放っておいてもいいと思うからだ」と彼は言う。

今後数年間、ブリークリー氏とシュロムチク氏は、すでに4つの医療センターで実施されているランダム化試験から、さらに多くの教訓を得ることになるでしょう。これらの試験では、患者は移植された細胞からナイーブT細胞が除去されているかどうかを知ることができません。ブリークリー氏は、これらの試験がさらに3年間続くと予想しています。

移植後数年間、ドイルさんは再発の確認のため14回の骨髄生検を受けなければなりませんでした。現在、彼女はGVHDを発症しておらず、がんも寛解しています。「孫たちと一緒に過ごすのが大好きです」と彼女は言います。「そして、この研究のおかげで、今の私の生活が送れるようになったのです。」

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