数学は微生物の奇妙な相互作用を解明するのに役立つ

過去1世紀にわたり、科学者たちは地球上の森林、平原、そして海に生息する多様な生物の生態学的相互作用を巧みに解明してきました。植物が駆動する炭素循環から、ライオンやガゼルの行動を規定する捕食者と被食者の力関係に至るまで、幅広いシステムを記述するための強力な数学的手法を確立してきました。しかしながら、数百、数千もの微小な種が関与する微生物群集の内部構造を理解することは、はるかに大きな課題です。

微生物は互いに栄養を与え合い、化学戦を繰り広げます。その行動は空間配置や近隣の微生物の属性によって変化します。個々の種としてだけでなく、時には単一の生物に似たまとまりのある集団としても機能します。これらの微生物群集から収集されたデータは、驚くべき多様性を明らかにすると同時に、根底にある統一的な構造を示唆しています。

科学者たちは、その構造がどのようなものか解明しようとしています。それは、将来それを操作できるようになることを期待しているからです。微生物群集は、海洋や土壌、植物や動物など、あらゆる形や大きさの生態系を形作る役割を果たしています。一部の健康状態は腸内微生物のバランスと相関関係があり、クローン病など一部の疾患では、発症と重症化に因果関係があることが知られています。様々な環境における微生物のバランスを制御することで、様々な病気の治療や予防、作物の生産性向上、バイオ燃料の製造など、新たな方法が得られる可能性があります。

しかし、そのようなレベルの制御に到達するには、科学者はまず、あらゆる微生物群集の構成員がどのように相互作用するかを全て解明しなければなりません。これは非常に複雑になり得る課題です。先月Nature Communications誌に発表された論文で、ハーバード大学医学部の統計物理学者ヤン・ユー・リウ氏率いる研究チームは、これらの困難な課題のいくつかを回避し、これまで科学者が扱うことができなかった大量のデータを分析できるようにするアプローチを発表しました。

この論文は、微生物がどのように相互作用するかを解明し、この分野の最大の謎の1つである、微生物群集の変化の主な要因が微生物自体なのか、それとも周囲の環境なのかを明らかにしようとする、増え続ける研究に加わるものである。

スナップショットからより多くの情報を得る

「微生物同士がどのように相互作用するかというメカニズムについては、私たちはほとんど理解していません」とメモリアル・スローン・ケタリングがんセンターの計算生物学者ジョアン・ザビエル氏は言う。「だからこそ、データ分析から得られる方法を用いてこの問題を理解しようとすることが、現段階では非常に重要なのです。」

しかし、そのような洞察を得るための現在の戦略では、既に収集されている豊富なデータを活用することができません。既存のアプローチでは、時系列データ、つまり長期間にわたって同じ宿主または集団から繰り返し測定されたデータが必要です。ある種の個体群動態に関する確立されたモデルを出発点として、科学者はそれらの測定結果を用いて、特定の種が他の種に時間の経過とともにどのように影響を与えるかという仮説を検証し、その結果に基づいてモデルをデータに適合させるように調整することができます。

このような時系列データは入手が難しく、結果を得るには膨大な量が必要です。さらに、特に比較的安定した微生物群集においては、サンプルから得られる情報だけでは必ずしも信頼できる推論を導き出すのに十分とは言えません。科学者は微生物種を追加または除去してシステムに摂動を与えることで、より有益なデータを得ることができますが、例えばヒトの腸内細菌叢を研究する場合、倫理的および実用上の問題が生じます。また、システムの基盤となるモデルが適切に適合していない場合、その後の分析は大きく外れてしまう可能性があります。

時系列データの収集と処理は非常に困難であるため、微生物の測定値のほとんどは、数百個体の微生物群集を特徴づけたヒトマイクロバイオームプロジェクトによって収集された情報を含め、別のカテゴリー、すなわち横断データに分類される傾向があります。これらの測定値は、特定の期間における個々の微生物集団のスナップショットとして機能し、そこから変化の時系列を推測することができます。ただし、横断データははるかに入手しやすいものの、そこから相互作用を推測することは困難でした。横断データから得られるモデル化された行動のネットワークは、直接的な影響ではなく相関関係に基づいているため、その有用性は限られています。

2種類の微生物AとBを想像してみてください。Aの存在量が多いとき、Bの存在量は少ないです。この負の相関関係は、必ずしもAがBに直接悪影響を及ぼしていることを意味するわけではありません。AとBが逆の環境条件下で繁殖している可能性もあれば、3つ目の微生物Cが、それぞれの個体群に観察された影響の原因となっている可能性もあります。

しかし今、リュー氏と彼の同僚たちは、横断的データは結局、直接的な生態学的相互作用について何かを語ることができると主張している。「時系列データを必要としない手法は、多くの可能性を生み出すでしょう」とザビエル氏は述べた。「もしそのような手法がうまくいけば、既に存在する膨大なデータを活用できるようになるでしょう。」

よりシンプルなフレームワーク

リュー氏のチームは、より単純で根本的なアプローチを用いて、膨大なデータを精査する。ある微生物種が別の微生物種に及ぼす、具体的かつ精密な影響の測定にとらわれるのではなく、リュー氏らはそれらの相互作用を広範かつ定性的なラベルで特徴づける。研究者たちは、2種間の相互作用が正（種Aが種Bの成長を促進する）、負（種Aが種Bの成長を阻害する）、あるいは中立的であるかを単純に推測する。彼らは、群集に存在するあらゆる種のペアについて、双方向の関係性を明らかにする。

劉氏の研究は、1種のみが異なる群集の横断的データを用いた先行研究に基づいています。例えば、A種が平衡状態に達するまで単独で成長し、その後B種が導入された場合、BがA種にとって有益か、有害か、あるいは無関係であるかを容易に観察できます。

Liu氏の手法の大きな利点は、関連するサンプルを複数の種で区別できるため、必要となるサンプル数の爆発的な増加を回避できることです。実際、Liu氏の研究結果によると、必要なサンプル数はシステム内の微生物種の数に比例して増加します。（比較すると、一般的なモデリングベースのアプローチでは、必要なサンプル数はシステム内の微生物種の数の2乗に比例して増加します。）「非常に大規模で複雑な生態系のネットワーク再構築について議論する際に、これは非常に心強いものだと思います」とLiu氏は述べました。「十分なサンプルを収集できれば、ヒトの腸内細菌叢のような生態系のネットワークをマッピングできるでしょう。」

これらのサンプルにより、科学者はネットワーク内の任意の2つの微生物株間の相互作用を大まかに定義する符号（正、負、ゼロ）の組み合わせを限定することが可能になります。このような制約がなければ、考えられる組み合わせは天文学的な数になります。「170種あれば、その可能性は可視宇宙の原子の数を超えます」と、シカゴ大学の生態学者ステファノ・アレシナ氏は述べています。「典型的なヒトマイクロバイオームには1万種以上が存在します。」リュー氏の研究は、「あらゆる可能性を網羅的に探索するのではなく、最も有益な可能性を事前に計算し、はるかに迅速に処理を進めるアルゴリズム」であるとアレシナ氏は述べています。

おそらく最も重要なのは、リュー氏の手法では、研究者が微生物間の相互作用に関するモデルを事前に想定する必要がないことだ。「こうした決定は往々にして非常に主観的で、推測に左右される可能性があります」と、イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校で複雑系を研究するポスドク研究員、カルナ・ゴウダ氏は述べた。「この研究の強みは、特定のモデルに頼ることなく、データから情報を引き出せることです。」

科学者たちはこの手法を用いて、特定の生物群集の相互作用が古典的な個体群動態の方程式に従うかどうかを検証することができます。その場合、この手法によって、従来の手法では得られない情報、すなわち相互作用の具体的な強さや種の成長率を推測することが可能になります。「符号パターンだけでなく、実数も得ることができます」とLiu氏は述べています。

テストでは、8種の微生物群集のデータを与えたところ、リュー氏の手法は推定された相互作用のネットワークを生成した。その中には、エルサレム・ヘブライ大学のシステム生物学者でリュー氏の共著者の一人であるジョナサン・フリードマン氏が以前の実験で特定した相互作用の78%が含まれていた。「予想以上に良い結果でした」とフリードマン氏は述べた。「この手法がミスを犯したのは、私が測定した実際の相互作用が弱かった時でした。」

リュー氏は、この手法を最終的にヒトマイクロバイオームのようなコミュニティについての推論に活用したいと考えています。例えば、彼と彼の同僚たちは6月にbiorxiv.orgにプレプリントを投稿し、コミュニティを望ましい微生物組成に導くために必要な「ドライバー種」の最小数を特定する方法を詳細に説明しました。

より大きな疑問

現実的に言えば、Liu氏のマイクロバイオームの微調整という目標は、まだ遥か未来の実現にかかっています。Liu氏のアプローチを機能させるのに十分な適切なデータを得るという技術的な難しさに加え、一部の科学者はより根本的な概念的な疑問を抱いています。それは、微生物群集の構成の変化は、主に微生物同士の相互作用によるものか、それとも環境の変動によるものかという、はるかに大きな疑問に繋がります。

科学者の中には、環境要因を考慮に入れずに貴重な情報を得ることは不可能だと考える者もいるが、劉氏の方法はその要素を考慮していない。「少し懐疑的です」とボストン大学の生物物理学者パンカジ・メータ氏は述べた。同氏は、この方法が、2つの微生物株の関係はそれらが共有する環境が変わっても変化しないと仮定しているため、懐疑的だ。もしそれが事実なら、この方法は適用可能だとメータ氏は述べた。「彼らの言っていることが本当なら、本当に素晴らしいことです」と彼は言った。しかし、彼はそのような事例が広く普及するかどうか疑問視し、微生物はある条件下では競合するかもしれないが、異なる環境では互いに助け合う可能性があると指摘する。さらに、微生物は代謝経路によって常に自身の周囲を変化させていると付け加えた。「微生物の相互作用をその環境から切り離してどのように語ることができるのか、私にはわかりません」

より広範な批判をしたのは、メフタ氏と共同でメカニズム論的資源ベースモデルを研究してきたイェール大学の生態学者、アルバロ・サンチェス氏だ。サンチェス氏は、微生物群集の構成は環境によって圧倒的に決まると強調した。ある実験では、彼と同僚たちは96の全く異なる群集から始めた。サンチェス氏によると、全ての群集を同じ環境にさらすと、サンプルごとに微生物群集内の各種の豊富さが大きく異なっていたにもかかわらず、時間の経過とともに、同じ微生物群集がほぼ同じ割合で存在するようになる傾向があったという。また、研究者たちが12の同一の群集から始めたところ、資源としての糖類の可用性がたった1つ変化するだけでも、全く異なる群集が生まれることがわかった。「新たな構成は炭素（糖）源によって決定されたのです」とサンチェス氏は述べた。

微生物の相互作用の効果は、環境の影響によってかき消されてしまった。「群集の構造は、そこに何が存在するかではなく、そこに投入される資源、そして（微生物が）何を生み出すかによって決まるのです」とメータ氏は述べた。

そのため、劉氏の研究が実験室外でのマイクロバイオーム研究にどれほど応用できるかは不明だ。ヒトのマイクロバイオームについて得られた横断的データは、被験者の食生活の違いによって影響を受けるだろうと彼は述べた。

しかし、リュー氏は必ずしもそうではないと述べている。 2016年にネイチャー誌に掲載された研究で、リュー氏とチームはヒトの腸内細菌叢と口腔内細菌叢が普遍的なダイナミクスを示すことを発見した。「食生活やライフスタイルが異なるにもかかわらず、健康な個人が同様の普遍的な生態系ネットワークを持っているという強力な証拠が得られたことは、驚くべき結果でした」と彼は述べた。

彼の新しい手法は、研究者たちがマイクロバイオームを形成するプロセスを解明し、それが環境ではなく種間の関係性にどの程度依存しているかを知る上で役立つかもしれない。

両陣営の研究者が協力することで、微生物群集に関する新たな知見が得られる可能性もある。ボストン大学のバイオインフォマティクス教授、ダニエル・セグレ氏は、リュー氏らが採用したネットワークアプローチと、微生物間相互作用に関するより詳細な代謝的理解は、「異なるスケールを代表している」と述べている。「これらのスケールが互いにどのように関連しているかを理解することが不可欠だ」。セグレ氏自身は分子レベルでの代謝に基づくマッピングに重点を置いているものの、より包括的な情報を理解することに価値を見出している。「工場が自動車を生産していることが分かれば、エンジンと車輪も一定の比率で生産しなければならないことも分かるようなものです」と彼は述べた。

このような連携は実用化も期待できます。ザビエル氏と彼の同僚たちは、がん患者のマイクロバイオームの多様性が骨髄移植後の生存率を大きく左右することを発見しました。移植前の治療（急性化学療法、予防的抗生物質投与、放射線照射）によって、患者のマイクロバイオームは単一の微生物が圧倒的に優勢な状態になることがあります。このような多様性の低さは、しばしば患者の生存率低下の予測因子となります。ザビエル氏によると、スローン・ケタリング研究所の同僚たちは、微生物の多様性が最も低い患者では、多様性の高い患者の5倍の死亡率になる可能性があることを発見しました。

ザビエル氏は、微生物多様性の喪失の生態学的根拠を解明し、必要な変動性を維持するための予防策や、それを再構築するための介入策を策定したいと考えています。しかし、そのためには、リュー氏の手法によって得られる微生物間の相互作用に関する情報も必要です。例えば、患者が狭域スペクトルの抗生物質を服用した場合、微生物間の生態学的依存関係により、より広範囲の微生物に影響を及ぼす可能性があります。抗生物質の効果が微生物ネットワーク全体にどのように伝播するかを知ることで、医師は薬剤が患者のマイクロバイオーム多様性に大きな損失をもたらすかどうかを判断できるようになります。

「したがって、システムの外的摂動と内的特性の両方を知ることが重要なのです」とザビエル氏は語った。

オリジナルストーリーは、数学、物理科学、生命科学の研究の進展や動向を取り上げることで科学に対する一般の理解を深めることを使命とする、シモンズ財団の編集上独立した出版物であるQuanta Magazineから許可を得て転載されました。