イカの遺伝子編集能力が人間の治療を可能にするかもしれない

2020年3月24日午前10時

研究者たちは、頭足動物が核外でRNAを編集できる唯一の生物であることを発見しました。これは将来、遺伝子医療に役立つツールとなるかもしれません。

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Crisprベースの技術のような遺伝子編集技術は、 DNAの遺伝コードを改変することでヒトの疾患を治療することを目指しています。地球上のほぼすべての動物において、DNAに加えられた変化は、メッセンジャーRNAを介して細胞核から細胞質（タンパク質を合成する細胞の部分）へと伝達されます。

しかし、漁師の餌として、また大型の海洋生物の食料として利用されるイカという動物種は、既に遺伝子コードを編集する方法を解明しており、遺伝子編集を基盤とした医薬品や治療法の開発に取り組む科学者たちの助けとなる可能性がある。マサチューセッツ州ウッズホールにある海洋生物学研究所の科学者らは、月曜日に学術誌「Nucleic Acids Research」に、カジキイカ（学名：Doryteuthis pealeii ）が細胞核外でメッセンジャーRNAを編集できる初めての動物であると報告した。

論文著者の一人であるMBLの上級科学者、ジョシュア・ローゼンタール氏は、このメッセンジャーRNAを編集する珍しい方法は、イカの海中での行動と何らかの関係がある可能性が高いと述べています。「この方法は、神経系を大幅に調整することで機能します」とローゼンタール氏は付け加えます。「これは本当に斬新な生き方です。」

すべての生物は何らかの形でRNA編集を行っています。ヒトにおいては、ALS（ルー・ゲーリック病）として知られる孤発性筋萎縮性側索硬化症など、いくつかの疾患がRNA編集の機能不全と関連付けられています。RNA編集は免疫にも関与しており、ショウジョウバエを用いた研究では、気温の変化への適応を助ける可能性があることが示されています。

DNA鎖が入った道具箱のイラスト

ドリテウティス・ピーレイ

しかし、イカはこのRNA編集を大規模に行います。イカでは6万個以上の脳細胞がこの再コード化プロセスを行っていますが、ヒトでは数百個程度です。テルアビブ大学とコロラド大学デンバー校のローゼンタール氏らは、イカの軸索（脳細胞の伸びた領域で、近くのニューロンに電気信号を伝達する）でRNA編集が行われていることを発見しました。イカの神経細胞は巨大で、軸索の長さは時には数フィートにも達するため、これは重要な発見です。核外でRNAを編集することで、イカは適応を必要とする体の部位により近い場所でタンパク質の機能を変化させることができる可能性があります。

ローゼンタールにとって、イカがこのRNA編集を行う細胞機構を持っていることが分かった今、次の課題はその理由を解明することだ。彼は、これが水温などの変化する環境条件への適応をイカにもたらすことに関係しているのではないかと考えている。「RNA編集を操作した場合の行動を観察したいのです」と彼は言う。

イカがDNAではなくメッセンジャーRNAを使ってこの編集を行うという事実は、ヒトの遺伝子編集に関心を持つ一部の研究者の興味を引いている。医学研究者がCrisprを用いて取り組んでいるようなDNAへのコーディング変更は不可逆的である。しかし、使われなかったメッセンジャーRNAは急速に分解されるため、治療によって生じたエラーは永久にヒトの体内に留まるのではなく、洗い流されるだろう。

ローゼンタール氏は、核内のDNAに永続的な変化を与えることなく細胞内の誤った情報を変更できるこの能力は、医療研究者にとって大きなメリットになる可能性があると考えている。「ゲノム内に誤った情報がある場合、例えば両親からヌクレオチド塩基を受け継いでいて、通常は『G』であるのに、あなたの場合は『A』である場合、RNAを編集することでそれを元に戻せる可能性があります」と、RNAを構成する2つの構成要素であるグアニンとアデニンの略称であるRNAについて言及した。

「RNA編集はDNA編集よりもはるかに安全です。もしミスを犯しても、RNAはただ反転して消えてしまうだけです」とローゼンタール氏は述べた。

「これは非常に興味深い論文です」と、インディアナ大学の生化学・分子生物学准教授で、今回の研究には関わっていないヘザー・ハンドリー氏は語る。「遺伝子編集について私たちが知っていることのほとんどは細胞核内で起こっており、これは通常のプロセスであれば問題ありません。しかし、個別化医療や治療法を考える上で、患者の遺伝子変異を変化させるためには、細胞質内で行う必要があるでしょう。」

メッセンジャーRNAを改変するRNA編集療法は、細胞内に侵入し細胞質内で機能するだけで効果を発揮しますが、DNAを改変することを目的としたゲノム編集療法は、細胞膜と核膜の両方を通過する必要があります。ローゼンタール氏の論文で実証されたイカの軸索におけるRNA編集は、ヒトの治療において細胞質内で行われる必要があるRNA編集と類似しています。

ハンドリー氏は、イカがRNA編集に用いる酵素が、ヒトのメッセンジャーRNAに変化をもたらす可能性を秘めていると考えている。「多くの人がこの試みをしていますが、問題はどの酵素が治療薬になるのかということです」とハンドリー氏は問いかける。「もしイカの酵素が細胞質内で作用するのであれば、治療薬として利用される可能性は高いでしょう。」

ウッズホール研究所のイカ研究室を越え、RNA編集は急速に発展する研究分野となっています。2018年、米国食品医薬品局（FDA）はRNA干渉を用いた初の治療法を承認しました。これは、RNAの小片を細胞に挿入し、細胞内のメッセンジャーRNAに結合させて分解を促進する技術です。この治療法は、遺伝性トランスサイレチンアミロイドーシスと呼ばれる希少遺伝性疾患の患者において神経損傷を引き起こすタンパク質を阻害します。この疾患は最終的に臓器不全と死に至ります。

2019年には、研究者らがこのテーマで400本以上の論文を発表し、一方でローゼンタール氏が共同設立した企業を含む複数のバイオテクノロジー系スタートアップ企業は、筋ジストロフィーなどの遺伝性疾患の潜在的な治療法や、依存性のある麻薬を使わない急性疼痛治療薬の開発にRNA編集システムを使い始めている。

ローゼンタール氏は、このイカは驚くべき生物であり、おそらくさらに多くの生物学的秘密が明らかになるだろうと語り、その一部は、このイカを単なる前菜と考えている人たちの役に立つかもしれないと付け加えた。

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