懸念される新たなコロナウイルス変異株が出現。なぜ今？

昨年末、南アフリカ東ケープ州にある人口約100万人の都市、ネルソン・マンデラ・ベイの医師たちは、憂慮すべき事態に気づき始めた。6月と7月、ネルソン・マンデラ・ベイは新型コロナウイルス感染症の津波に見舞われ、病院がパンクし、数千人の死者を出した。南半球の冬が春に変わるにつれ、その波は収まり始めた。しかし11月に入ると、ネルソン・マンデラ・ベイとその周辺州の病院は再び新型コロナウイルス感染症患者で溢れかえり始めた。しかも、今回は最初の感染拡大時の2倍の速さだった。

新規感染者数の急増の原因を解明するため、これらの病院の医師らは、ダーバンにあるクワズール・ナタール大学の遺伝学者兼バイオインフォマティクス学者で、全国のシーケンシング研究所ネットワークを率いるトゥリオ・デ・オリベイラ氏の協力を得た。同氏のチームは、各人の感染を引き起こしたコロナウイルスのゲノムをつなぎ合わせ始めた。何カ月もの間、これらの研究者らは定期的に同様のゲノム監視作業を行い、国内で蔓延している数十種類のSARS-CoV-2株を監視し、ウイルスのスパイクタンパク質に問題のある変異がないか探していた。パンデミックから8カ月が経過した時点で、彼らがシーケンシングした1,500以上のゲノムの99パーセントにおいて、そのような変異は1つしか見つからなかった。デ・オリベイラ氏は、これらの研究結果を学術誌に投稿する準備を進めていた。

そして12月1日、ネルソン・マンデラ・ベイから最初の結果が返ってきました。

市内15か所のクリニックから採取された16個の検体すべてにおいて、ウイルスは南アフリカでこれまで見られなかった、ほぼ同一の変異群を有していた。そして、その変異のうち8つはスパイクタンパク質に存在していた。「文字通り前日に、『南アフリカのスパイクゲノムは非常に安定している』と書いたばかりでした」とデ・オリヴェイラ氏はWIREDのインタビューで語った。「そして、この新たなクラスターを見て、『わあ、変わったな』と思いました」

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彼は階上へ上がり、南アフリカでアンソニー・ファウチ博士に相当する疫学者サリム・アブドゥル・カリムのオフィスへ行き、ニュースを伝えた。数日後、彼らは世界保健機関に通報した。警戒を強めた英国の科学者たちは、まもなく英国南東部で広がっている変異株の1つを発見した。数週間後、ブラジルからの旅行者の間で、不気味なほどよく似た遺伝子変化のクラスターが表面化した。しかし、どちらもジェットセッターが世界中に単一の新種をまいたケースではなかった。世界的なコロナウイルスゲノムデータベースの解析により、これらは実際にはウイルスの3つの異なるバージョンであることが示された。つまり、3つの異なる大陸で発生したにもかかわらず、SARS-CoV-2ファミリーツリーの3つの遠縁の枝が、独立して同じ変異の一部を獲得したのである。

このパターンは科学者が「収斂進化」と呼ぶもので、将来問題が起こる前兆です。

すべてのウイルスは変異します。結局のところ、ウイルスはタンパク質に包まれた自己複製するコードの断片で、不完全な内部スペルチェッカーを備えています。十分な数のコピーを作れば、必然的に間違いが生じます。実際、コロナウイルスは他のほとんどのウイルスよりも間違いが少ないのです。今回のSARS-CoV-2は、ゲノム上の1箇所あたり年間約1,100回、つまり約11日に1回の置換の速度で進化しています。

コロナウイルスの遺伝子構成物質が変化するペースは、ゲノム配列解析によって予測可能であり、科学者は新たな株を特定し、それらが集団内で拡散したり消滅したりする様子を追跡することが可能です。2020年の大半においては、こうしたランダムな変化はウイルスの挙動に大きな影響を及ぼしませんでした。しかし最近、3つの注目すべき変異が単独、あるいは組み合わせて出現し始めています。そして、これらの変異が現れる場所では、これらのウイルスは他の株を急速に凌駕する傾向があります。

「これは、これらの変異に利点があることを示唆しています」と、ユタ大学でコロナウイルスを研究する進化ウイルス学者のスティーブン・ゴルスタイン氏は述べている。「SARS-CoV-2の変異株はすべて、ある意味で『より伝染性を高めたい』のです。ですから、これほど多くの変異株がこれらの変異に着地しているという事実は、そうすることで真の利益が得られる可能性を示唆しています。これらの異なる系統は、ヒト受容体ACE2とより効率的に相互作用する方法に関して、本質的に同じ解決策にたどり着いているのです。」

他のウイルス学者と同様、ゴールドスタイン氏は研究対象を擬人化することに躊躇している。ウイルスには夢も欲望もない。できるだけ多くの複製を作るようプログラムされたインテリジェントなマイクロマシンだ。しかし、そのための1つの方法は、新たな宿主に侵入する確率を高めることだ。SARS-CoV-2は、その外側を覆うスパイクタンパク質の配列を、一部のヒト細胞の外側に位置するACE2と呼ばれるタンパク質へと誘導することでこれを実現する。スパイクは糖で覆われており、ヒトの免疫システムからウイルスをカモフラージュしているが、受容体結合ドメイン（略してRBD）と呼ばれる先端部だけが異なる。この露出した部分がACE2に引っ掛かり、受容体の形状を変化させる部分である。鍵が錠の中のタンブラーを並べ替えるように、これがウイルスが細胞内に侵入して複製を開始できるようにする。

科学者たちを非常に懸念させている変異はすべて、スパイクの露出した小さな部分で発生しています。そして今、研究者たちは、それぞれの変異がどのようにしてSARS-CoV-2に新たなトリックを与えているのかを解明しようと競い合っています。

N501Y変異は、3つの変異株すべてに見られ、コロナウイルスの501番目のアミノ酸であるアスパラギンがチロシンに置き換わるものです。細胞および動物モデルを用いた研究では、この変異によりSARS-CoV-2がACE2に付着しやすくなることが示唆されており、これが、現時点でこの変異株が感染拡大とかなり確実に関連付けられている理由の一つの仮説となっています。これまでのところ、このことを最も強く裏付ける証拠は、世界で最も多くのゲノム配列解析を行っている英国から得られています。英国の科学者たちは、B.1.1.7としても知られるこの英国変異株は、他の流行株よりも感染力が30～50%高いと推定しています。

アイルランドでは、わずか数週間でこの変異株が主流となり、その後、米国を含む60カ国以上に拡大しました。米国疾病対策センター（CDC）のデータによると、火曜日の時点で、米国では英国型変異株の症例が293件確認されています。CDCは、この変異株が3月までに米国で主流になると予測しています。

P1とも呼ばれるブラジルの変異体と、B.1.351とも呼ばれる南アフリカの変異体には、共通する2つ目と3つ目の変異、K417TとE484Kがあります。現在、科学者たちは後者についてより詳しく知っています。これは、負に帯電していたアミノ酸を正に帯電するアミノ酸に変化させます。この変異のない変異体では、RBDの該当部分がACE2の負に帯電した部分の向かいに位置しているため、互いに反発し合います。しかし、E484K変異はこの電荷を逆転させ、代わりにしっかりと密着させます。

月曜日、ミネソタ州は米国で初めてブラジル変異株の症例を報告したが、これまでのところ米国では南アフリカ変異株の症例はまだ確認されていない。

フレッド・ハッチンソンがん研究センターの科学者たちは、ウイルスの免疫防御回避能力を高める上で、E484Kが最も重要な変異である可能性があることを発見した。実験室実験では、回復したCOVID-19患者の血液中の抗体は、E484K変異を持つ変異株を中和する効果が10分の1に低下していることが観察された。別の研究で、デ・オリベイラの同僚たちは、南アフリカで最初の流行波に見舞われたCOVID-19患者の血液を検査し、患者の90%で新たなE484Kを含む変異株に対する免疫力が低下していることを発見した。検体のほぼ半数において、新たな変異株は既存の抗体を完全に回避した。別の南アフリカ人の同僚による、今度は生ウイルスを用いた研究でも同様の結果が得られた。（これらはすべてプレプリントとして公開されており、COVID-19時代には一般的になっている査読はまだ受けていない。）

「すべての証拠が同じ方向を指し示し始めています」とデ・オリベイラ氏は言う。「回復期血漿では中和されにくいウイルスが見つかったのです」。それが現実世界で何を意味するのかはまだ分からない。真の再感染を特定するのは非常に難しいことで知られている。科学者は最初の発症時と2回目の発症時に採取した検体の配列を解析し、遺伝子シグネチャーを比較して、それぞれの感染が異なるウイルス変異体によるものかどうかを判断しなければならない。デ・オリベイラ氏によると、彼の研究グループは現在その作業を進めており、南アフリカ変異体による真の再感染と思われる事例を多数発見しているという。そのデータはまだ公表されていない。そして、より多くの検体の配列を解析するまでは、B.1.351が以前のウイルスよりも多くの再感染を引き起こしているかどうか、そして集団免疫の実現がこれまで考えられていたよりもはるかに遠い可能性を示唆しているかどうかは分からない。

ブラジルの研究者らも、新たなP1系統による再感染の証拠を少なくとも1件発見しているが、ブラジルのデータはさらに乏しい。ハーバード大学THチャン公衆衛生大学院の感染症疫学者ウィリアム・ハネージ氏は、ある程度の再感染は予想できると述べている。重要なのは、新たな変異株による再感染がモデル予測よりも多く存在するかどうかだ。

それでも、これらの懸念すべき変異がすべてスパイクタンパク質の同じ領域で発生しているのは偶然ではないとゴールドスタイン氏は言う。コロナウイルスゲノム中のあらゆる領域の中で、RBDは最も不安定な領域だ。「それは歴史的に見て、RBDが進化による変化への圧力を最も強く受けてきたからです」と彼は言う。新型コロナウイルス感染症のパンデミックは永遠に続いているように感じられるかもしれない。しかし、進化論的に見れば、ほんの一瞬の出来事に過ぎないのだ。

SARS-CoV-2がヒトに感染する以前、コウモリの体内で数百万年にわたり循環していました。科学者たちがコウモリのACE2を詳しく調べ始めたところ、そのタンパク質をコードする遺伝子の驚くべき多様性を発見しました。彼らが目にしたのは、進化の軍拡競争が残した遺伝的傷跡でした。コウモリの個体群はSARS-CoV-2と長期間共存していたため、ACE2受容体が変化し始め、ウイルスが捕捉しにくくなるように形状が変形していました。そしてSARS-CoV-2は、その新しい形状に適応しようと進化しました。最終的に、これらの子孫の1つがヒトのACE2受容体に十分に類似し、種間移動が可能になりました（おそらくどこかに中間宿主が存在するでしょう）。

スパイクタンパク質の多様化を促す進化の力は主に2つあります。ACE2との相互作用と、中和抗体による破壊です。ヒト集団において、ACE2の新しいバージョンが出現し、新しい世代に受け継がれるには1年では足りません。また、ACE2は血圧調節、創傷治癒、その他の重要な機能において重要な役割を果たしているため、これらの機能を損なうような遺伝子変化は、たとえコロナウイルスによる感染開始を困難にしたとしても、それほど広範囲には及ばないでしょう。

ACE2受容体の進化が短期的に私たちを救えないのであれば、残されたのは体の免疫システムと、不要な侵入者を排除する細胞軍団です。多くの病原体は、通常であれば付着する抗体に認識され、細胞への侵入を阻止されるのを避けるために、タンパク質を新たな形状に変異させます。これは抗原ドリフトと呼ばれます。そして、一部の科学者は、これがブラジルと南アフリカの変異株の出現を引き起こした原因だと考えています。

ニューヨークのロックフェラー大学のウイルス学者、テオドラ・ハツィオアヌー氏らは、最近プレプリントとして投稿され、まだ正式な査読を受けていない研究で、スパイクタンパク質の非変異型を持つ疑似コロナウイルスの作成について報告した。彼らは、FDA（米国食品医薬品局）が承認した2種類の新型コロナウイルス感染症ワクチン（ファイザー／ビオンテック製とモデルナ製）のいずれかを接種した人々の血液から抽出した個々の抗体の存在下で、疑似コロナウイルスを培養した。一部の抗体は、疑似SARS-CoV-2にE484K変異を獲得させた。他の抗体は、K17TまたはN501Y変異へと誘導した。

研究者たちは抗体を存在させない状態で実験を再度試みたが、これら3つの変異（三重変異の脅威となる変異）はいずれも、同じ回避行動を示さなかった。「このデータは、スパイクタンパク質に蓄積しているこれらの変異が抗体回避変異であることを示しています」とハツィオアヌー氏は言う。「特定の抗体を加えるとすぐに、特定の変異が見られるのです。」

彼女の研究グループは、免疫を獲得した人々から提供された血液を使用しました。しかし、ワクチンは一般集団に大きな進化圧力をかけるほど広く普及していません。そこで当然の疑問が浮かびます。ウイルスはこれらの抗体とどこで遭遇したのでしょうか？

ハツィオアヌー氏らは、免疫不全の新型コロナウイルス感染症患者の体内に長期にわたって生息していたウイルスのゲノムに手がかりがあると考えている。数週間前までは、慢性感染症の患者がモノクローナル抗体療法や回復期血漿の投与を受けている可能性があり、その結果、ウイルスが直面する選択圧がさらに高まったため、ウイルスから逃れるための変異が生じた可能性があるという説が主流だった。

ゴールドスタインはよりシンプルな説明を提示し、科学界で支持を集め始めている。ウイルスがより強敵なバージョンへと収束進化を遂げたのは、政府のパンデミック対策があまりにもずさんだったことの結果なのかもしれない。対策は、初期の感染拡大を抑えるだけでなく、その抑制を維持するために必要な十分な資源を投入したり、集団行動を促したりしなかったのだ。「秋に多くの地域で制御不能になったことで、ウイルスの個体数が信じられないほど膨れ上がったのです」とゴールドスタインは言う。その結果、さらに多くの変異が起こる機会が生まれ、一部の地域では、特に狡猾な変異が選ばれるのに適した状況が生まれたのだ。

ハネージ氏は先週、記者団に対しこう述べた。「ここも他の場所も、非常に厳しい制限を必要とせず、かつウイルスが急激に増加して医療システムに過大な負担をかけない感染レベルに抑えるという戦略をとってきた」。しかし、このアプローチの問題点は、ウイルスが変異し、行動を変える機会を十分に与えてしまうことだ。もし変異によってウイルスの拡散が加速したり、治療薬やワクチンに対する優位性を得たりすれば、このバランスは崩れてしまう。「対処できる状態から、対処できない状態へと転落してしまうのです」と彼は続けた。

ハンネージ氏は、今月サイエンス誌に発表された分析によると、5月の壊滅的な感染拡大により住民の最大70%がSARS-CoV-2に感染したブラジルのアマゾンの都市マナウスで現在起こっていることを指摘した。同市の医師や研究者は、しばらくの間、集団免疫、あるいはそれに近い状態が達成されたと考えていた。しかし今月、マナウスの公衆衛生システムは新たなコロナウイルスの急増で再び崩壊し、病院は大量の患者に十分な酸素を供給するのに奔走することになった。「P1変異株が人々を感染させたり再感染させたりする可能性が高いことを示唆する証拠はまだ知りません」とハンネージ氏は述べた。「しかし、以前これほど大量の感染にさらされていた場所でこれが起こっているという事実は、極めて憂慮すべきことであり、本当に憂慮すべきことです。」

科学者たちは、これらの新しい変異株が正確にどこで、どのような条件下で出現したのか、明確な答えを永遠に得ることはできないかもしれない。しかし、デ・オリベイラ氏はそれがそれほど重要ではないと考えている。「一つ確かなことは、ウイルスを長期間循環させ続けると、回避変異が生じるということです」と彼は言う。

すると、もっと差し迫った疑問は、こうした変異がパンデミックからの脱却に向けたワクチン接種の取り組みにどの程度影響を及ぼすのか、ということだ。

プレプリントとして発表された最近の一連の研究は、この点に関して概ね良いニュースを提供しているものの、一部には賛否両論の点もある。BioNTechの科学者らが行った実験では、同社のワクチンが英国で発見された変異株B.1.1.7に対しても依然として有効であることが示された。

ハツィオアヌー氏の研究グループは、最近のプレプリント論文で、南アフリカの変異株であるB.1.351についても詳しく調査しました。その結果、ファイザー／バイオンテック社製またはモデルナ社製のワクチンを接種した人から採取した抗体は、B.1.351に見られる変異を持つ擬似ウイルスに対する中和効果が、スパイクタンパク質に同様の遺伝子変化がないワクチンに比べて最大3倍も低いことがわかりました。しかし、これらのワクチンの初期有効性は90%以上と非常に高いため、まだ大きな改善の余地があります。

月曜日、モデルナ社の科学者と国立衛生研究所のパートナーは、同社製ワクチンを接種した人々の血液を用いた独自の実験室実験の、査読前の結果を発表しました。免疫を獲得した人々の抗体は英国の変異株をうまく撃退しましたが、南アフリカの変異株には問題が生じたことが判明しました。この変異株に対して、モデルナ社製ワクチンによって誘導された抗体の中和力は6分の1に低下しましたが、それでも有効と考えられるレベルで機能しました。

モデルナ社のステファン・バンセルCEOは声明の中で、同社のワクチンは新たに検出された変異株に対しても依然として防御力を発揮すると確信しているものの、「ウイルスの進化に伴い、積極的に対応することが不可欠だ」と述べた。そのため、モデルナ社の科学者たちは、最も重要な変異をより正確に模倣するためにmRNA配列を改良しており、今年後半に臨床試験で追加のブースターワクチンとして試験する予定だ。

「まだパニックになる必要はありませんが、注意が必要です。これは警告です」とハツィオアヌー氏は言います。「ウイルスがスパイクタンパク質の変異を蓄積し続ければ、ワクチンの有効性がさらに低下するリスクがあります。」

ワクチンはスパイクタンパク質全体を標的とし、その様々な部位に結合する多種多様な抗体を生成することが示されています。つまり、RBDを阻害する抗体が失われてもゲームオーバーではありません。そこには多くの冗長性が組み込まれています。しかし、免疫システムの残りの部分に負担がかかります。玄関の鍵をかけずに侵入者を追い出そうとするようなものです。ウイルスに少し有利な状況を与えてしまうのです。「最も重要な抗体標的は、スパイクタンパク質の中で最も変化に富む部分なのです」とゴールドスタイン氏は言います。「だからこそ、私たちはウイルスとの進化の戦いに身を投じているのです。」

これらの新たな変異株は、自然免疫防御やモノクローナル抗体、回復期血清などの治療法をすり抜け、感染拡大能力が高まっている兆候を見せているため、できるだけ多くの人々に最短期間でワクチン接種を行うための競争が始まっています。少なくとも米国では、超低温で2回接種するワクチンを人々に接種するという最後の段階の課題が深刻化しており、バイデン政権は全国に100カ所の新たな集団接種会場を設置することを提案しています。

それは良いことだ。しかし、ハネージ氏のような科学者たちは、政府や社会が感染のスピードを遅らせるための対策を早急に講じなければ、より危険な変異株が確実に出現すると懸念している。「すでに3回も発生しているという事実は、今後も同様の事態が続くと予想されることを意味します」と、ハネージ氏は先週の記者会見で述べた。

デ・オリベイラ氏に尋ねれば、それは既に起こりつつあり、しかも誰もが気づいているよりもはるかに速いペースで進んでいると答えるだろう。「今まさに世界中で、類似した変異を持つ変異株が数十、いや数百と出現していると確信しています」と彼は言う。南アフリカとイギリスが最初にそれらを検出できたのは、両国政府が包括的な監視ネットワークに投資したからに他ならないと彼は考えている。だからこそ彼は、各国は無意味な渡航禁止令をやめ、検査、遺伝子解析、接触者追跡、そしてワクチン接種の取り組みを強化する必要があると考えている。コロナウイルスの進化を抑制できるだけの人々にワクチンを接種するには、何年もかかるかもしれない。それまでの時間を稼ぐには、新たな宿主を見つける可能性と新たな変異の機会を減らすためにこれまで効果的であることが証明されているあらゆる対策、つまりソーシャルディスタンス、マスクの着用、人混みを避けること、そして換気を強化することが必要だ。「重要なのは、将来新たな変異株の出現を避けるためには、感染をほぼゼロにまで減らさなければならないことを認識することです」とデ・オリベイラ氏は言う。

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