複雑な細胞進化におけるヒストンの秘密の役割

分子生物学は凧揚げ競技と共通点がある。凧揚げ競技では、空を舞う色鮮やかで精巧、そして激しく動く凧揚げに皆の視線が集まる。凧糸が巻かれた簡素なリールや糸巻きには誰も目を向けない。空中パフォーマンスは、それらのリールの巧みな扱いにかかっているにもかかわらずだ。複雑な細胞、つまり真核生物の生物学では、ゲノムDNAを転写・翻訳してタンパク質へと導く分子のバレエが中心的な役割を担っているが、この舞踏は、DNAをきちんと束ね、必要な時に必要な量だけ解くという、あまり評価されていないヒストンタンパク質の働きなしには不可能である。

ヒストンは遺伝子制御装置の要として、真核細胞のほぼすべての機能に役割を果たしています。「複雑な細胞を作るには、ゲノムの複雑性、新しい遺伝子ファミリーの進化、そして細胞周期が必要です」と、ドイツのハインリヒ・ハイネ大学の進化生物学者で生化学者のウィリアム・マーティン氏は説明します。「そして、これらすべての中で何が行われているのでしょうか？それはDNAの管理です。」

古代の単純な細胞におけるヒストンの構造と機能に関する新たな研究により、これらのタンパク質が遺伝子制御において長年にわたり中心的な役割を果たしてきたことが、さらに明らかになりました。数十億年前、古細菌と呼ばれる細胞は、すでに私たち人間のものとよく似たヒストンを用いてDNAを管理していましたが、その方法はより緩やかで、多様性に富んでいました。こうした類似点と相違点から、研究者たちは新たな知見を得ています。それは、ヒストンが複雑な生命の起源を形作る上でどのように役立ったかだけでなく、ヒストンの変異体が現代の私たちの健康にどのような影響を与えているかについても、新たな知見を得ています。しかし同時に、特殊なウイルス群におけるヒストンに関する新たな研究は、私たちのヒストンが実際にはどこから来たのかという疑問を複雑化させています。

過剰なDNAへの対処

真核生物は約20億年前、酸素をエネルギー代謝できる細菌が古細菌細胞内に定着したことで誕生しました。この共生関係は革命的でした。原始ミトコンドリアからのエネルギー生産によって、遺伝子発現が代謝的にはるかに容易になったからです、とマーティンは主張します。この新しい真核生物は突如としてゲノムのサイズと多様性を拡大し、無数の進化実験を行う自由を手に入れ、今日の生命に見られる無数の真核生物的イノベーションの基盤を築きました。「真核生物は、細菌のエネルギー代謝の助けを借りて生き延びる古細菌の遺伝装置です」とマーティンは述べています。

しかし、初期の真核生物はゲノムの拡大に伴い、深刻な成長痛を経験しました。ゲノムの拡大は、ますます扱いにくくなるDNA鎖を管理する必要性から生じる新たな問題をもたらしました。DNAは、細胞の転写・複製機構が、どうしようもないスパゲッティボールに絡まることなくアクセスできなければなりませんでした。

DNAは、転写と調節を助け、細胞分裂中に同一のDNAコピーを分離するために、時にはコンパクトになる必要がありました。そして、不注意なコンパクト化の危険性の一つは、DNA鎖の1本の骨格が別のDNA鎖の溝と相互作用すると、DNA鎖が不可逆的に結合し、DNAが役に立たなくなることです。

細菌は、細胞内の比較的限られたDNAライブラリを様々なタンパク質が共同で「スーパーコイル」状に巻き付けるという解決策を持っています。しかし、真核生物のDNA管理は、DNAに単にくっつくのではなく、DNAを巻き付けるという独自の能力を持つヒストンタンパク質を用いることです。真核生物の主要な4つのヒストン（H2A、H2B、H3、H4）は、それぞれ2つのコピーからなる八量体を形成します。これらの八量体はヌクレオソームと呼ばれ、真核生物のDNAパッケージングの基本単位です。

ヒストンはDNAをヌクレオソームの周りに曲げることで、DNAの凝集を防ぎ、ヌクレオソームの機能を維持します。これは独創的な解決策ですが、真核生物が独自に発明したわけではありません。

1980年代、細胞生物学者・分子生物学者のキャスリーン・サンドマンがオハイオ州立大学のポスドク研究員だった頃、彼女と指導教官のジョン・リーブは、古細菌で初めて知られるヒストンを同定し、その配列を解読しました。彼らは、真核生物の主要な4つのヒストンが互いに、そして古細菌のヒストンとどのように関連しているかを示しました。彼らの研究は、真核生物の誕生につながった最初の細胞内共生において、宿主は古細菌細胞であった可能性が高いという初期の証拠となりました。

しかし、古細菌のヒストンが真核生物の到来とゲノム拡大の機会をただ待っていたと考えるのは、目的論的な誤りだろう。「初期の仮説の多くは、ヒストンを細胞のゲノム拡大を可能にする能力という観点から考察していました。しかし、それではそもそもヒストンがなぜそこに存在していたのかを本当には説明できません」と、カリフォルニア大学ロサンゼルス校の生化学者、シアバシュ・クルディスタニ氏は述べている。

こうした答えへの第一歩として、サンドマン氏は数年前、1997年に真核生物のヌクレオソームの構造を解明した構造生物学者カロリン・ルガー氏と協力した。2人は協力して古細菌のヌクレオソームの結晶構造を解明し、2017年に同僚と共同で発表した。ルガー氏によると、ペプチド配列には大きな違いがあるにもかかわらず、古細菌のヌクレオソームの構造は真核生物のヌクレオソームと「不気味なほど似ている」ことがわかったという。

古細菌のヌクレオソームは既に「DNAをこの美しい弧状に結合し、曲げる方法を見つけ出していた」と、現在コロラド大学ボルダー校のハワード・ヒューズ医学研究所研究員であるルーガー氏は述べた。しかし、真核生物のヌクレオソームと古細菌のヌクレオソームの違いは、古細菌のヌクレオソームの結晶構造が、より緩く、スリンキーのような様々なサイズの集合体を形成しているように見える点にある。

3月にeLife誌に掲載された論文で、ルガー氏とポスドクのサミュエル・バウワーマン氏、そしてイリノイ工科大学のジェフ・ウェレスチンスキー氏は、2017年の論文を補足した。彼らはクライオ電子顕微鏡を用いて、生きた細胞をよりよく反映した状態の古細菌ヌクレオソームの構造を解明した。その結果、古細菌ヌクレオソームの構造はそれほど固定されていないことが確認された。真核生物のヌクレオソームは、常に約147塩基対のDNAで安定的に包まれており、常にわずか8個のヒストンで構成されている（真核生物のヌクレオソームの場合、「8個で終わりです」とルガー氏は述べた）。古細菌におけるヌクレオソームは、60～600塩基対で構成される。これらの「アーキアソーム」は、ヒストン二量体を3個しか持たないこともあるが、最大のものは15個もの二量体で構成されている。

また、真核生物の密集したヌクレオソームとは異なり、スリンキーのようなアーキアソームは、貝殻のように確率的に開くことも発見した。研究者らは、この配置がアーキアの遺伝子発現を簡素化していると示唆している。真核生物とは異なり、アーキアはヒストンからDNAをほどき、転写に利用できるようにするためのエネルギー消費量の多い補助タンパク質を必要としないからだ。

だからこそ、インペリアル・カレッジ・ロンドンで古細菌ヒストンを研究するトビアス・ワーネケは、「真核生物の黎明期に何か特別なことが起こったに違いありません。単純なヒストンから八量体ヌクレオソームへと移行したのです。そして、それらは質的に異なる何かを行っているようです」と考えています。

しかし、それが何なのかは依然として謎だ。古細菌には「ヒストンを持つ種がかなり多く、ヒストンを持たない種も存在します。ヒストンを持つ種でさえ、かなり多様性に富んでいます」とワーネケ氏は述べた。昨年12月、彼はヒストンタンパク質には多様な変異体があり、それぞれ異なる機能を持つことを示す論文を発表した。ヒストン-DNA複合体は、安定性とDNAへの親和性がそれぞれ異なる。しかし、真核生物のヌクレオソームほど安定的かつ規則的に配列しているわけではない。

古細菌ヒストンの多様性は不可解である一方で、遺伝子発現システムを構築する様々な方法を理解する機会を与えてくれます。これは、真核生物の相対的な「退屈さ」からは読み取れないものです、とワーネケ氏は言います。「古細菌システムの組み合わせを理解することで、「真核生物システムの何が特別なのかを解明することもできます」。」古細菌における多様なヒストンの種類と構成は、遺伝子制御における役割が確立される前に古細菌が何をしていたのかを推測する助けにもなるかもしれません。

ヒストンの保護的役割

古細菌は比較的単純な原核生物であり、ゲノムも小さいため、「ヒストンの本来の役割は遺伝子発現の制御ではなかったと思います。少なくとも、真核生物で私たちが慣れ親しんでいるような方法ではなかったと思います」とワーネケ氏は述べた。彼はむしろ、ヒストンはゲノムを損傷から守っていたのではないかと仮説を立てている。

古細菌は、温泉や海底の火山噴火口など、高温、高圧、高塩分、高酸性などの過酷な環境に生息することが多い。ヒストンでDNAを安定化させることで、これらの過酷な環境下でもDNA鎖が融解しにくくなる可能性がある。また、ヒストンはファージや転移因子などの侵入者から古細菌を守る可能性もある。これらの侵入者は、タンパク質に巻き付くことでゲノムへの組み込みが困難になるからだ。

クルディスタニ氏も同意見だ。「20億年前に古細菌を研究していたとしたら、ヒストンについて考える時、ゲノムの凝縮や遺伝子制御はまず頭に浮かばなかったでしょう」と彼は言う。実際、彼はヒストンが古細菌に提供していたかもしれない、別の種類の化学的保護について暫定的に推測している。

昨年7月、クルディスタニ氏のチームは、酵母ヌクレオソームにおいて、2つのヒストンH3タンパク質の界面に銅と結合して電気化学的に還元できる触媒部位が存在することを報告した。この進化論的意義を解明するため、クルディスタニ氏は、20億年以上前に真核生物が初めて進化した頃に発生した地球上の酸素の急激な増加、いわゆる「大酸化イベント」に遡る。酸素濃度の上昇は、銅や鉄といった生化学に不可欠な（ただし過剰になると有毒）金属の地球規模の酸化を引き起こしたに違いない。一度酸化されると、金属は細胞にとって利用しにくくなるため、還元された形で金属を保持していた細胞は有利だったと考えられる。

大酸化イベントの間、銅を還元する能力は「極めて貴重な資源」だっただろうとクルディスタニ氏は述べた。ミトコンドリアの先駆者である細菌にとって、銅は特に魅力的だったかもしれない。ミトコンドリアがエネルギーを生成するために用いる一連の反応の最後の酵素であるシトクロムc酸化酵素は、機能するために銅を必要とするからだ。

古細菌は極限環境に生息するため、大酸化イベントのはるか以前から、還元銅を生成し、死滅することなく処理する方法を発見していた可能性がある。もしそうだとすれば、原ミトコンドリアは古細菌の宿主に侵入し、還元銅を奪い取っていた可能性があるとクルディスタニ氏は示唆する。

この仮説は、大気中の酸素濃度が上昇した際に真核生物が出現した理由を説明できる可能性があるため、非常に興味深いものです。「それ以前には15億年間生命が存在していましたが、真核生物の兆候は全くありませんでした」とクルディスタニ氏は言います。「ですから、酸素が最初の真核細胞の形成を促したという考えは、これらの特徴がなぜ発達したのかを解明しようとするあらゆる仮説の中心となるべきだと私は考えています。」

クルディスタニ氏の推測は、真核生物のゲノムがなぜこれほど巨大化したのかという別の仮説も示唆している。ヒストンの銅還元活性は、DNAで包まれたヌクレオソーム内の2つのH3ヒストンの界面でのみ発現する。「細胞がより多くのヒストンを必要としていた可能性は十分に考えられます。そして、それを実現する唯一の方法は、このDNAレパートリーを拡大することだったのです」とクルディスタニ氏は述べた。DNAが増えれば、細胞はより多くのヌクレオソームを包み込み、ヒストンがより多くの銅を還元できるようになり、ミトコンドリアの活動が活発になる。「ヒストンがより多くのDNAを可能にしただけでなく、より多くのDNAがより多くのヒストンを可能にしたのです」と彼は述べた。

「この研究の興味深い点の一つは、銅がDNAを切断するため非常に危険であるということです」と、シアトルのフレッド・ハッチンソンがん研究センターのクロマチン生物学者でHHMI研究員のスティーブン・ヘニコフ氏は述べています。「活性型の銅が作られている場所はDNAのすぐ近くですが、おそらくしっかりと包み込まれているため、DNAを切断しません」と彼は言います。ヌクレオソームはDNAを包み込むことで、DNAを安全に保護します。

この仮説は真核生物ゲノムの構造がどのように進化したかを説明する可能性があるものの、懐疑的な意見もいくつかある。重要な未解決の疑問は、古細菌のヒストンが一部の真核生物のヒストンと同様の銅還元能を持つかどうかである。クルディスタニ氏は現在、この研究を進めている。

結局のところ、ヒストンが古細菌においてどのような機能を果たしていたのか、私たちはまだ明確には分かっていません。しかし、それでも「ヒストンが長距離にわたって保存されているという事実は、ヒストンが何か明確かつ重要な役割を担っていることを強く示唆しています」とワーネケ氏は言います。「私たちは、それが何なのかを解明する必要があるだけです。」

ヒストンは今も進化を続けている

複雑な真核生物のヒストン装置は、約10億年前の起源以来、ほとんど変化していないものの、完全に固定されていたわけではありません。2018年、フレッド・ハッチンソンがん研究センターのチームは、H2A.Bと呼ばれる短いヒストンバリアント群が急速に進化していると報告しました。この変化のスピードは、制御資源をめぐる遺伝子間の「軍拡競争」の確かな兆候です。当初、研究者たちはこの遺伝的対立が何を意味するのか理解していませんでしたが、マウスを用いた一連の優れた交配実験を通して、最終的にH2A.Bバリアントが胚の生存率と成長率を決定づけていることを実証しました。これは12月のPLOS Biology誌に報告されています。

この研究結果は、ヒストン変異体の父系と母系の変異が、妊娠中に子孫への資源配分をめぐる対立を調停していることを示唆している。これらは、親の影響遺伝子（親の影響遺伝子を持つ個体には直接影響を与えないが、その個体の子孫には強い影響を与える遺伝子）の稀有な例である。

H2A.Bバリアントは、子宮内発生の進化によって親の投資に関する「契約」が書き換えられた最初の哺乳類の誕生とともに出現しました。母親は常に卵子に多くの資源を投入してきましたが、哺乳類の母親は突如として子孫の初期発達にも責任を負うようになりました。これにより、次のような矛盾が生じました。胚における父親の遺伝子は、資源を積極的に要求することで失うものは何もありませんでした。一方、母親の遺伝子は、負担を軽減することで母親を守り、次の繁殖期まで生き残らせることで利益を得ました。

「その交渉はまだ進行中です」と、フレッド・ハッチンソンがん研究センターで遺伝的衝突を研究するHHMIの研究者、ハーミット・マリク氏は述べた。ヒストンが子孫の成長と生存能力にどのように影響するかは、まだ完全には解明されていないが、この研究を主導し、現在はフランスのクレルモン・オーヴェルニュ大学で自身の研究グループを率いるポスドク研究員のアントワーヌ・モラロ氏が、その研究を進めている。

ヒストン変異体の中には、健康問題を引き起こすものもあります。1月に、モラロ、マリク、ヘニコフらは、短いH2Aヒストン変異体が一部の癌に関与していることを報告しました。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の半数以上で変異が認められています。また、他のヒストン変異体は神経変性疾患と関連しています。

しかし、ヒストン変異体のたった1つのコピーがどのようにしてこれほど劇的な疾患効果を引き起こすのかについては、まだほとんど解明されていません。明白な仮説は、変異体がヌクレオソームの安定性に影響を与え、シグナル伝達機能を阻害することで遺伝子発現を変化させ、細胞生理機能を変化させるというものです。しかし、ヒストンが酵素として作用するのであれば、クルディスタニ氏は別の可能性を示唆しています。つまり、変異体が細胞内の酵素活性を変化させる可能性があるということです。

別のウイルス起源？

真核生物のヒストンは古細菌のヒストンから進化したというサンドマンらによる数十年前の証拠にもかかわらず、最近の興味深い研究が思いがけず、その起源に関する別の理論への扉を開いた。4月29日にNature Structural & Molecular Biologyに掲載された論文によると、マルセイユウイルス科の巨大ウイルスは、4つの主要な真核生物ヒストンと明らかに関連があると認識されるウイルスヒストンを持っている。唯一の違いは、ウイルス版では、真核生物で八量体（H2AとH2B、H3とH4）内で日常的に対になるヒストンが既にダブレットに融合されていることだ。論文の著者らによると、融合したウイルスヒストンは「標準的な真核生物のヌクレオソームと実質的に同一」な構造を形成する。

ルガー氏のチームは同日、ウイルスのヒストンに関するプレプリントをbiorxiv.orgに投稿し、感染細胞の細胞質内では、ウイルスのヒストンが新たなウイルス粒子を生成する「工場」の近くに留まっていることを示した。

「本当に魅力的なのはここです」と、Nature Structural & Molecular Biology誌に掲載された論文の著者の一人であるヘニコフ氏は述べた。「ヒストンバリアントはすべて、真核生物と巨大ウイルスに共通する祖先に由来することが判明しました。標準的な系統分類学的基準によれば、これらは真核生物の姉妹群にあたります。」

この共通祖先が真核生物ヒストンの起源であるという説得力のある論拠となる、と彼は言う。ヒストンダブレットを持つ「原真核生物」は、巨大ウイルスと真核生物の両方の祖先であり、はるか昔に両方の生物系統にタンパク質を伝えた可能性がある。

しかし、ワーネッケ氏は、ウイルスの配列から系統関係を推測することには懐疑的だ。ウイルスの配列は変異しやすいことで知られているからだ。彼がQuantaへのメールで説明したように、共通の祖先以外の理由によって、ヒストンが両方の系統に分化した理由を説明できるかもしれない。さらに、この考えでは、ヒストンダブレットが後にH2A、H2B、H3、H4ヒストンに「融合解除」される必要がある。なぜなら、現存する真核生物にはこれらのヒストンダブレットは存在しないからだ。「それがどのように、そしてなぜ起こったのかは不明だ」と彼は書いている。

ワーネッケ氏は、ウイルスヒストンが真核生物ヒストンの起源について多くのことを教えてくれるとは確信していないものの、その機能の可能性には強い関心を抱いている。一つの可能​​性として、ウイルスDNAの凝縮を助けることが挙げられ、もう一つの考えとしては、ウイルスDNAを宿主の防御機構から隠蔽する役割を担っている可能性が挙げられる。

ヒストンは太古の昔から様々な役割を果たしてきました。しかし、真核生物においてこそ、複雑な生命と数え切れないほどの進化の鍵となるのです。だからこそマーティンは、ヒストンを「ミトコンドリアの助けなしにはその潜在能力を最大限に発揮することのできない基本的な構成要素」と呼んでいます。

オリジナルストーリーは、数学、物理科学、生命科学の研究の進展や動向を取り上げることで科学に対する一般の理解を深めることを使命とする、 シモンズ財団の編集上独立した出版物であるQuanta Magazineから許可を得て転載されました。

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