オゼンピックのメリットは倍増している

劇的な減量効果を耳にしたことがあるでしょう。オゼンピックとウィーゴビーの有効成分であるセマグルチドは、体重の15%の減量に役立ちます。マウンジャロやゼップバウンドというブランド名で販売されているティルゼパチドは、さらに効果的な減量効果を発揮する可能性があります。

GLP-1作動薬として知られるこれらの薬は、もともと糖尿病のコントロールを目的として開発されました。しかし、体重管理以外にも健康効果があるという証拠が増えています。心臓の健康を促進し、腎臓を保護し、睡眠時無呼吸を改善し、肥満に関連する特定のがんのリスクを低下させると考えられています。最近の研究では、依存症の治療や、認知症に伴う認知機能の低下を遅らせる可能性も示唆されています。研究者たちは、これらの薬を様々な疾患に対して試験することで、体内でどのように作用するのかという謎を解き明かそうとしており、いくつかの仮説が立てられています。

「医療関係者の多くは、これらの薬を単なる減量薬や抗肥満薬としてではなく、健康増進薬として真剣に考え始めています」と、イェール大学医学部の心臓専門医で教授のハーラン・クルムホルツ氏は言う。

3月、ノボ ノルディスク社の「ウィーゴビー」は、心血管疾患患者の重篤な心血管疾患の予防にも効果があると承認された初の減量薬となりました。17,600人以上の過剰体重患者を対象とした国際試験では、ウィーゴビーを毎週注射することで、主要な心血管イベントのリスクが有意に低下しました。研究者らは参加者を平均3年間追跡調査し、ウィーゴビーを服用した人は心臓発作、脳卒中、その他の心血管疾患による死亡リスクが20%低下することを発見しました。

チルゼパチドを製造するイーライリリーも、ゼプバウンドの用途拡大を検討している。同社は今月、同社の減量薬が肥満を伴う心不全患者の症状を改善し、入院患者数を38%減少させたと発表した。

米国では毎年4人に1人が心臓病で亡くなっており、肥満はその要因としてますます重要になっています。過剰な体重は高血圧やコレステロール値上昇を引き起こし、心臓発作や脳卒中のリスクを高めます。また、体重増加は心筋の機能にも影響を与え、心不全のリスクを高めます。ですから、減量を助ける薬が心臓の健康状態を改善することは不思議ではないかもしれません。しかし、減量以外にも心臓病に影響を与える要因があると考える理由があります。

「最初に結果を見たとき、これは単に体重が減っただけなのかと思いました」とクルムホルツ氏は言います。「しかし、実際に見えてきたのは、体重が減ったからといって必ずしもメリットが増えるわけではないということです。」

心臓病患者を対象とした臨床試験では、Wegovyは参加者が最大限の減量に達する前に、血圧、コレステロール値、心拍数、そして心臓の炎症を低下させました。さらに、体重減少量に関わらず、主要な心臓発作の発生率を低下させたようです。心不全患者でも同様の結果でした。これらの結果から、Krumholz氏は、Wegovyが少なくとも部分的には、別の方法で心血管系に作用しているのではないかと推測しています。「これが大きな疑問です」と彼は言います。「効果の正確なメカニズムはどのようなものでしょうか？」

セマグルチドとチルゼパチドは、体内に自然に存在するホルモンであるGLP-1の作用を模倣することで作用します。これらの薬剤は膵臓のGLP-1受容体に作用し、食後にインスリンの分泌を促し、糖尿病患者の血糖値をコントロールします。また、脳内のGLP-1受容体にも結合して満腹感を与え、食事量を減らす効果もあります。

科学者たちは、心血管系への効果を含め、これらの薬剤の他の連鎖反応について解明しようと努めています。一つの説明として、GLP-1受容体は心臓、血管、肝臓、腎臓の細胞にも存在するため、これらの薬剤がこれらの臓器に直接作用する可能性があるというものがあります。「これらの受容体は体の多くの部位に存在することが判明しています」と、ワシントン大学医学部の腎臓学臨床教授であるキャサリン・タトル氏は述べています。

タトル氏が主導した最近の臨床試験は、セマグルチドが腎臓を保護する効果があるという圧倒的なエビデンスが示されたため、早期に中止されました。この試験には、2型糖尿病と腎臓病の両方を患う3,500人以上の患者が参加しました。参加者の約半数はセマグルチドを毎週注射され、残りの半数はプラセボ注射を受けました。平均3年半後、セマグルチド群では、透析や腎臓移植が必要となるような重大な腎臓病イベントの発生率が24%低下しました。

臨床試験は通常、薬の作用機序を明らかにするために設計されているわけではありません。実際、市販されている多くの薬の作用機序は完全には解明されていません。しかし、タトル氏は、セマグルチドが腎臓を保護する仕組みについて独自の理論を持っています。それは、炎症を抑えることです。

GLP-1阻害薬は脳内の炎症を鎮める可能性もあるため、認知症やパーキンソン病などの治療への応用が期待されています。炎症はどちらの疾患の発症にも関与していると考えられています。

英国で軽度アルツハイマー病患者200人を対象に行われた臨床試験では、リラグルチドと呼ばれる従来のGLP-1阻害薬が、記憶、学習、言語、意思決定を制御する脳領域の萎縮を最大50%遅らせることが示されました。また、52週間にわたり毎週リラグル​​チドを注射された患者は、プラセボを投与された患者と比較して、1年後の認知機能の低下が18%遅くなりました。肥満はアルツハイマー病発症の既知の危険因子ですが、この研究では特に肥満患者を対象としていなかったため、この薬は別の方法で効果を発揮している可能性が示唆されます。

先月アルツハイマー協会の年次会議で研究結果を発表した著者らは、リラグルチドが脳内の炎症を軽減し、インスリン抵抗性を低下させるなど、いくつかの異なる方法で作用する可能性があると考えている。

アルツハイマー協会の医療・科学関係担当副会長、ヘザー・スナイダー氏は、この結果は大変興味深いものだと述べているものの、この予防効果を確認するにはより大規模な試験が必要になるだろうと付け加えた。「これは、個人にとってこの効果が示唆された初めての研究です」と彼女は付け加えた。

神経保護効果はパーキンソン病にも及ぶ可能性があります。GLP-1ファミリーに属する古い糖尿病治療薬であるリキシセナチドは、フランスで156人の患者を対象とした小規模研究で、パーキンソン病の症状の進行を遅らせる効果が見られました。4月に発表された結果によると、初期パーキンソン病の患者が1年間この薬を服用したところ、振戦、バランス障害、動作の遅さ、こわばりといった運動症状の悪化は見られませんでした。一方、プラセボを投与された患者は、同時期に運動症状の悪化が見られました。

GLP-1阻害薬は脳と相互作用し、食欲を抑制するように見えることから、科学者たちはこれらの薬が依存性物質への欲求も抑制できるのではないかと考えています。摂食行動に関与する脳の領域は、アルコールや薬物の使用にも関与しています。マウスを用いた実験では、セマグルチドがアルコール摂取量と過度の飲酒を減少させることが示されており、セマグルチドや他のGLP-1阻害薬を服用した人の中には、飲酒量と喫煙量が減少したと自己申告した人もいます。

2019年、ペンシルベニア州立大学の研究者たちは、このクラスの薬がオピオイド使用障害を持つ人々の渇望を軽減するのに役立つかどうかを検証しようとしました。ラットを用いた実験では、GLP-1阻害薬がフェンタニルを求める行動とヘロインへの再発を減少させることが示されました。研究グループは、居住型治療施設に入居している20人の参加者を対象にパイロットスタディを開始しました。半数にはGLP-1阻害薬であるリラグルチドが、残りの半数にはプラセボが投与されました。渇望の測定は難しい場合があるため、研究者たちはスマートフォンアプリを使用し、1日に4回参加者に通知を送り、渇望だけでなく、気分やストレスレベルについても質問しました。

3週間の研究終了時、研究者らはGLP-1を投与された被験者は、プラセボを投与された被験者と比較して、オピオイドへの渇望が40%減少したと報告したことを発見しました。この研究は、参加者が居住施設を退所した後の追跡調査を行っていないため、この薬が実際にオピオイドの使用を抑制したかどうかは不明です。もちろん、これは重要な結果です。なぜなら、依存症から回復した人の多くは、後に再発を経験するからです。

この研究を率いたペンシルベニア州立大学医学部の神経・行動科学教授、パトリシア・グリグソン氏は、GLP-1阻害薬は、食事や依存性物質の摂取後に脳内で放出される信号を遮断するようだと述べています。「GLP-1阻害薬は、単に報酬信号を抑制しているだけのように思われます」とグリグソン氏は言います。グリグソン氏は今年初めに開催されたアメリカ科学振興協会（AAS）の年次総会でこの研究結果を発表しました。彼女の研究グループは次に、オピオイド依存症の治療を受けている200人を対象にセマグルチドの試験を行い、今秋から参加者の募集を開始する予定です。

多くの人が減量のためにGLP-1阻害薬に頼るようになった今、その健康効果も間もなく明らかになるかもしれません。そして、その作用機序についても、より正確な解明が進むかもしれません。グリグソン氏によると、チルゼパタイドのような新しい薬や、現在開発中の薬は、従来のGLP-1阻害薬よりも優れた効果を発揮する可能性があるとのことです。「安全と思われる薬は、試験する必要があります」と彼女は言います。「そして、早ければ早いほど良いのです。」