研究者たちは高齢者の脳に「良いノイズ」を取り戻したいと考えている

2021年11月22日午前7時

高齢者は脳内の酸素レベルに変化が見られなくなり、これは認知柔軟性の低下の兆候です。新たな薬物研究では、この変化を回復できるかどうかが検討されています。

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脳を盗聴するために、神経科学者が持つ最良のツールの一つはfMRIスキャンです。これは血流をマッピングし、特定の脳領域が使われているときに発生する酸素濃度の急上昇を捉えるのに役立ちます。このスキャンは、ノイズに満ちた世界を明らかにします。血中酸素濃度は刻々と変化しますが、急上昇は完全に平坦になることはありません。「脳は、たとえ休んでいる時でも、完全に静かになることはありません」と、ミシガン大学で認知神経科学の博士課程に在籍するプアタタ・ラルワニ氏は言います。彼女は、脳が最も静穏な時でさえ、サーブの返球を待つテニス選手のようなものだと想像します。「彼はじっと立っているわけではありません。少し歩き回り、バックハンドを打つ準備をしているのです。」

多くのfMRI研究では、研究者が精査したい特定のスパイクを見つけるために、こうしたノイズを除外しています。しかし、ラルワニ氏にとって、このノイズこそが最も重要なシグナルです。彼女にとって、それは認知の柔軟性を示すシグナルなのです。若く健康な脳は、血中酸素濃度の変動が刻一刻と大きい傾向があります。一方、高齢の脳では、少なくとも脳の特定の領域においては、変動が少なくなります。

約10年前、科学者たちは、特定の認知症ではなく、健康的な老化に伴う認知機能の低下と、神経信号の変動性の低さとの関連性を初めて示しました。ラルワニ氏によると、脳のノイズはより抽象的な詳細を表す確かな指標であり、「情報伝達の効率性、神経ネットワークの連結性、そして一般的に基盤となる神経ネットワークの機能性」を示すものです。

しかし、なぜ加齢とともにこのような変化が起こるのかは謎のままです。そして、それが可逆的であるかどうかも謎のままです。

ラルワニ氏の研究チームは、11月にJournal of Neuroscience誌に発表した研究結果で、抗不安薬ロラゼパムの少量投与が、少なくとも一時的には信号変動の低下を反転させることを示した。この薬は脳内の抑制性メッセージを増加させる一方で、脳をより動的にし、迅速な反応・対応を可能にする。この研究では、以前は認知課題の成績が低かった高齢者の脳信号が、若者に近いノイズレベルに戻った。

「10年ほど前までは、脳の変動は悪いことだと考えていた人がほとんどでした」と、脳信号の変動を研究しているロットマン研究所の認知神経科学者、シェリル・グレイディ氏は言う。彼女はラルワニ氏の研究には関わっていないが、今ではこの新しい指標の可能性を認識する人が増えていると感じている。「私はこのアプローチ全体に非常に賛成です」

2008年頃、研究者たちはfMRI信号におけるいわゆるノイズに、より深い意味があるのではないかと疑い始めました。2010年までに、当時博士課程の学生だったダグラス・ギャレットは、血中酸素濃度fMRI信号の変動が、そのスパイクの大きさよりも人の年齢をより正確に予測できることを示しました。彼の直感は、生のデータセットにおける信号の類似性や相違度を示す指標である標準偏差が、スパイクの大きさを単純に平均するだけでは得られない情報を伝えてくれるのではないかというものでした。

彼と共同研究者たちは、この「ノイズ」と年齢、そして認知処理速度の間に強い関連性があることを何度も示してきました。一致する2枚の画像を素早く選ぶといった認知課題を行う際、脳信号の変動は大きくなります。しかし2012年、ギャレット氏は、マッチング課題を行う際に、若者は高齢者よりも変動が著しく大きくなることを示しました。そして2017年には、彼のチームは、加齢に伴う変動の変化は、血流の個人差によるものではないことを証明しました。

血中酸素濃度信号の変動は、認知機能低下の最良の予測因子として、平均信号サイズを一貫して上回っている。「同じ課題、同じ被験者、同じデータです」と彼は言う。「このレースは毎回勝利し、これからも勝利し続けるでしょう。」現在マックス・プランク人間発達研究所の上級研究員であるギャレットは、ラルワニと共にこの新しい論文を執筆した。

ノイズがシグナルになり得るというこの考え方は、必ずしも好意的に受け止められたわけではなかった。「実際、人々はそれを単なるナンセンスだと考えていました」と、デューク大学の認知神経科学者で、この研究には関わっていないグレッグ・サマネス＝ラーキン氏は言う。（彼はギャレット氏とほぼ同時期に大学院生としてシグナル変動の研究に参加していた。）彼は独自の実験で、このノイズのレベルと高齢者が金融に関するより悪い判断を下す可能性との相関関係を研究してきた。

新たな研究で、研究チームは神経ノイズのレベル変化を制御する脳内の化学物質に注目しました。神経伝達物質GABAは明らかな標的に思えました。GABAは非常に小さな分子で、二酸化炭素分子1個の約2倍の重さしかありません。しかし、脳の主要な抑制因子として非常に重要な役割を果たしています。ニューロン内の分子受容体がGABAに遭遇すると、発火しにくくなります。GABAが少なすぎると脳は過剰に興奮してしまいます。多すぎると…まあ、麻酔の作用機序はそういうことです。GABAは脳のバランスを保つための「湿布」のような存在で、加齢とともにその濃度は低下します。

ラルワニ氏のチームは、fMRI研究のために25人の若年成人（18歳から25歳）と21人の高齢者（65歳から85歳）を募集した。スキャンを受ける前に、各被験者は認知能力をテストするために設計された7つの課題を完了した。1つは、画像の形や色を一致させるか、2つの画像の違いをできるだけ早く見つけるという課題、もう1つは、音読能力をテストする課題、さらにもう1つは、iPadで見た動物の写真を記憶し、大きさ順に並べるという課題だった。これらの課題により、ラルワニ氏のチームは参加者の正常な認知レベルを客観的に分類することができた。

その後、各被験者は2回のfMRIスキャンセッションを受けました。スキャンセッション中、被験者は静かに休息し、脳内の血中酸素濃度のスナップショットを2秒ごとに取得しました。1回目のスキャンでは、研究チームは各被験者に低用量のロラゼパム（GABAの効果を高めることで知られるベンゾジアゼピン系薬剤）を投与しました。もう1回のスキャンでは、被験者全員が効果のないプラセボを服用しました。（各セッションの順序はランダムに決められたため、被験者はどの錠剤を最初に服用したかを知ることはありませんでした。）

プラセボ投与セッションでは、よくある結果が明らかになった。高齢者は、安静時の脳信号変動が若年者よりも小さく、特に記憶と言語を司る前頭葉、そして視覚、聴覚、触覚の処理に関わる脳の領域で顕著だった。しかし、研究者たちはロラゼパム投与セッション中に違いを確認できるのだろうか？

ラルワニは、コンピューターが膨大な脳画像のデータセットを処理している間、ただ待っていたのを覚えている。「プログレスバーが動いているのが見えました」と彼女は回想する。待つこと。さらに待つこと。そして、彼女の答えが読み込まれた。確かに、ロラゼパムを服用すると、人々の信号変動は増加した。さらに素晴らしいことに、彼女は誰に最も大きな変化が見られたかを知ることができた。それは、認知機能テストの成績が最も悪かった人々だった。「彼らこそが、ロラゼパムを最も必要としていた人々であり、実際に効果を実感した人々なのです」とラルワニは言う。「このような効果が、見た目ほどはっきりと現れることは稀です。」

脳をより抑制することで、よりダイナミックに活動するようになった。「直感に反すると思うかもしれませんね。脳全体をシャットダウンすればいいんじゃないでしょうか？」とギャレット氏は言う。「でも、脳は本来そういう構造になっていないんです。」

神経ネットワークは、抑制と興奮の適切なバランスを見つけることで機敏さを維持しています。GABAの効果が小さすぎ、抑制が弱すぎると、脳は過剰興奮状態に陥り、ニューロンが過剰に発火し、ネットワークは容易に逸脱できないほど安定した状態に陥ります。GABAの抑制効果を高めることで、脳の興奮は抑えられ、より柔軟な状態になります。脳内のGABAレベルを変化させることは、脳細胞死や記憶喪失など、アルツハイマー病のいくつかの症状の軽減に効果があることが既に示されています。

しかし、この研究は脳のノイズが増加したことを示し、ノイズが認知能力の向上と関連している一方で、サマネス＝ラーキン氏は、この研究には重要な証拠が一つ欠けていると指摘する。それは、GABA増強薬が実際に認知能力を向上させるという証拠だ。研究チームは、ロラゼパムを服用した成績の悪い被験者がその後のテストで成績を向上させたかどうかや、脳のノイズレベルの変化がどのくらい持続するかを示していない。また、この薬が、成績向上のために刺激を必要とする脳の部位に作用するかどうかも明らかではない。ロラゼパムの効果は拡散している。「脳の特定の部位に作用するわけではありません」とサマネス＝ラーキン氏は言う。「基本的に、脳の特定の部位を助けながら、他の部位に過剰投与している可能性があります」。実際の治療薬として試験される薬は、ロラゼパムよりも作用が特異的でなければならないだろう。

実際、ラルワニ氏は、脳全体のGABA濃度の上昇に伴う副作用として眠気や記憶喪失などが生じるため、ロラゼパム服用後に被験者のパフォーマンスが低下する可能性があると推測している。「だからといって、GABAの錠剤を飲んでいいというわけではありません」とラルワニ氏は言う。

とはいえ、GABA経路を標的とすることは、必ずしも薬を飲むことを意味するわけではない。コロラド州立大学の認知神経科学者で、今回の研究には関与していないアガ・ブルジンスカ氏によると、毎日の有酸素運動もGABAレベルを高め、シグナルの変動性を高めることができるという。「（ラルワニ氏の研究は）認知機能低下の原因、あるいはその『要因』を研究するための新たな道を開くものです」とブルジンスカ氏は語る。彼女は特に、この研究が健康的な老化の治療にどのように役立つかに興味を持っている。5000万人以上のアメリカ人が65歳以上だ。そのほとんどは認知疾患と診断されないものの、通常の機能低下に悩まされている可能性がある。「それが自立と日常生活の喪失の主な原因です」と彼女は言う。「そこには大きな成果があります」

神経ノイズは、脳がGABA増強薬にどのように反応するかを示す一種のバイオマーカーとなる可能性があるようです。10月に発表された研究では、不規則な信号変動が注意欠陥多動性障害、双極性障害、境界性パーソナリティ障害と関連付けられました。また、ギャレット氏らによる別の研究で得られた新たな結果は、信号変動が社会不安障害の治療結果を予測することを示しています。

シグナル変動のような指標によって精神科薬の効き目を予測できることは、非常に意義深いことです。「それは驚くべきブレークスルーとなるでしょう」とグレイディ氏は言います。「これまで、誰が治療に反応し、誰が反応しないのかを理解するのは難しいことでした。」

ギャレット氏は、特定の精神疾患やアルツハイマー病の患者の脳が薬物治療にどの程度反応するかを医師が予測するために使用できる、信号変動を調べる標準化されたfMRI検査を構想している。この検査は、スキャン中に被験者が行う1分間の作業と、臨床医がfMRIデータを解釈するのに役立つソフトウェアで構成される。彼はこれを「単に既成概念にとらわれない、簡単なもの」だと想像している。

神経ノイズに働きかけることで認知機能低下を緩和する薬が見つかるのは、まだ先のことです。また、ノイズ測定に基づいて治療法を決定する臨床試験も、すぐには実現しません。それでもラルワニ氏は、チームは正しいコンセプトを見出し、脳内のノイズを解読・制御するための適切な神経伝達物質に絞り込みつつあると確信していると述べています。「GABAは間違いなく有望なターゲットのようです」と彼女は言います。「私たちは正しい方向に進んでいると確信しています。」

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