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レプチンは体内の空腹ホルモンです。食事をすると白色脂肪細胞で生成され、視床下部の受容体と結合することで満腹感を生み出します。肥満の人がレプチン抵抗性のために食事をしても満腹感を得にくいことは以前から知られていましたが、その根本的な理由はこれまで不明でした。
新たな研究がその潜在的な原因を示唆している。米国、イスラエル、オーストラリアの研究者らがScience Translational Medicine誌に発表したこの論文は、高脂肪食を摂取したマウスにおける満腹反応の消失を解明することを目的としている。論文は、MMP2と呼ばれる酵素が脳の満腹信号伝達能力に損傷を与えるという結論に至った。
MMP2（マトリックスメタロプロテアーゼ2の略）は、主に筋肉細胞と脂肪細胞で産生されます。細胞を分解・再構築する能力があり、瘢痕形成や胚発生といったプロセスに関与しています。研究が示すように、この酵素は脳内のタンパク質でできたレプチン受容体の外側部分も破壊することができます。
「まるで受容体の頭部が切り落とされたかのようです」と、本研究の著者の一人であり、カリフォルニア大学サンディエゴ校のバイオエンジニアリング教授で、炎症と慢性代謝疾患を専門とするヘルト・シュミット＝シェーンバイン氏は述べている。受容体全体が破壊されるわけではなく、再生する可能性もあるものの、「クリッピング」とは、レプチンが受容体に結合できなくなることを意味すると、同氏は説明する。これにより、受容体が発する化学信号の強度が低下する。その結果、満腹反射、つまり食後の満腹感は弱まる。
実験は高脂肪食を与えられたマウスで実施されました。空腹感や満腹感は測定できない感情ですが、高脂肪食を摂取したマウスの肥満を通して観察できると合理的に推測されました。肥満マウスの脳組織には、レプチン受容体を損傷すると考えられていた酵素MMP2が大量に含まれていることが分かりました。追加の試験により、研究者たちはこの仮説が正しいことを確認しました。また、MMP2を産生しないように遺伝子改変されたマウスは、同じ高脂肪食を与えられた未改変マウスよりも体重増加が少なく、脳内のレプチン受容体が切断されていないことも確認しました。
「タンパク質分解活性（タンパク質をより小さな分子に分解するプロセス）と食事に対する脳の炎症を結び付けることができたのは今回が初めてです」と、カリフォルニア大学サンディエゴ校の博士研究員で論文の筆頭著者であるラフィ・マゾール氏は述べている。
研究者たちは、MMP2を阻害する薬剤の開発によって、過体重の人々の空腹反射を回復させることができるかもしれないと期待しています。抗生物質のドキシサイクリンは副作用としてMMP2を阻害しますが、腫瘍の増殖を抑制するために開発された一部の実験薬は、MMP2レベルを制御するように設計されています。これらの薬剤は特に減量を目的として設計されているわけではありませんが、これらの薬剤を長期使用することで、現在でも減量のための最終手段として、すぐに使える治療法として利用できる可能性があります。
研究の著者らは、この分野をさらに発展させるため、肥満患者を対象とした低用量MMP2阻害剤の臨床研究の設計を呼びかけています。しかし、マゾール氏が言うように、「前進する方法は数多くあります」。研究者たちが真に期待しているのは、この研究から得られた知識が他の用途にも応用できる可能性です。
こうした応用の可能性の一つは、パーキンソン病や慢性疼痛などの疾患に対する治療法である脳深部刺激療法（電極を用いて脳の特定部位を刺激する）の派生です。MMP2阻害剤を視床下部の組織に直接投与することで、損傷した受容体を含む細胞を「覚醒」させ、患者の空腹反射をより正確に回復させるという構想です。
しかし、シュミット＝ショーンバイン氏によると、真に重要な問題は、MMP2が糖尿病や高血圧など、肥満に関連する他の多くの疾患の根底にあるメカニズムであるかどうかだ。例えば、MMP2がインスリン受容体にも損傷を与えることが分かれば、肥満に糖尿病が伴うことが多い理由も説明できるだろう。「私たちが発見したのは、メタボリックシンドロームにおけるすべての細胞機能不全に関する包括的な仮説だと考えています」とマゾール氏は語る。もしそうであれば、MMP2を阻害する薬剤が見つかれば、肥満だけでなく、他の多くの代謝性疾患の治療にもつながるだろう。
この記事はWIRED UKで最初に公開されました。
