細胞はどうやって自分の大きさを知るのか、というのは生物学において長年の謎でした。
答えは、ロバート・サブロウスキー氏のコンピューターファイルの中に隠され、2013年から埃をかぶっていたことが判明した。「何年もデータは持っていたのですが、正しい見方をしていませんでした」と、英国ノーリッチにあるジョン・イネス・センターの植物細胞生物学者サブロウスキー氏は語る。彼は以前のプロジェクトで、KRP4と呼ばれるタンパク質を研究していた。このタンパク質を蛍光クラゲタンパク質と融合させて光らせることで、サブロウスキー氏は植物細胞内でKRP4を研究することができたが、それが細胞サイズの制御を解明する鍵となるとは夢にも思っていなかった。
生物が成長するには、細胞が成長、DNA複製、そして分裂というパターンを経なければなりません。しかし、細胞周期として知られるこのプロセスを研究する科学者たちは、分裂が必ずしも同一ではないことに長年気づいていました。細胞はしばしば非対称に分裂し、そのサイズは後で何らかの形で修正されます。先月Science誌に発表された研究で、サブロウスキー氏らは植物がどのようにこれを行っているのかを明らかにしました。細胞は自身のDNAを一種の計量カップとして利用しているのです。この発見はシロイヌナズナという植物の研究によってなされましたが、動物やヒトにおける細胞サイズの調節の理解に広範な影響を与える可能性があり、農作物生産の未来にさえ影響を与える可能性があります。
細胞が自身のサイズをどのように評価しているかを特定することは、これまで複雑でした。なぜなら、ほとんどの細胞タンパク質は細胞自体のサイズに比例するからです。サブロウスキー氏は、この状況を自分の腕で自分のサイズを測ろうとすることに例えます。「腕は体の大きさに比例して大きくなるので、自分の腕で自分のサイズを測ることはできません」と彼は言います。「自分の体の大きさを知るには、外部の基準が必要です。」しかし、細胞が成長しても変化しないのがDNAです。科学者たちは長年、細胞がDNAを何らかの指標として自分のサイズを測っているのではないかと推測してきましたが、サブロウスキー氏のチームはこのプロセスの証拠を示した初めてのチームです。
「細胞がまるで魔法のように自分のサイズを把握できるというこの能力は、生物学において何十年にもわたって根深い謎でした」と、ジョン・イネス・センターのマーティン・ハワード氏は語る。ハワード氏は、この画期的な成果に必要な数理モデルの開発に携わった。形状とサイズの調節は、細胞の機能と密接に結びついているため重要である。細胞が大きすぎると、自身のDNAに含まれる情報を素早く取り出すのが難しくなる。一方、小さすぎると、細胞は適切に分裂するための十分なスペースが確保できず、分裂と成長にエラーが生じ、病気につながる可能性がある。
サブロウスキー氏によると、シロイヌナズナは実際には雑草ですが、栽培が容易で成熟が早いため、植物生物学ではモデル生物とみなされています。つまり、この分野の他の研究者によって既に十分に研究されているということです。「シロイヌナズナのコミュニティーは非常に重要でした」と、ジョン・イネス・センターの大学院生で、今回の実験の設計と実施に協力したマルコ・ダリオ氏は言います。「私たちが3～4年かけて行った実験セットアップは、コミュニティーがなければ簡単に10～15年かかっていたでしょう。」
研究チームはシロイヌナズナを鉢植えで約6週間育てた後、新しい葉や花が出てくる小さな成長先端部分を切り取り、顕微鏡で成長の継続を観察しました。約1,000倍の倍率で、細胞周期のさまざまな段階における成長先端の各細胞の位置と大きさを追跡することができました。サブロウスキー氏とダリオ氏は交代で作業し、2日間にわたり1時間おきに細胞の状態を確認しました。「機材も材料も揃っていました。あとは、誰も持っていないデータを得るために、48時間の実験に全力を注ぐだけでした」とサブロウスキー氏は言います。
成長中の先端（画像中央の細胞群）を約1000倍に拡大した3次元画像。マゼンタは各細胞中のKRP4タンパク質の量を示し、緑はKRP4が十分に希釈された後、DNA複製を開始する直前の細胞を示している。
イラスト：ロバート・サブロウスキー/JICサブロウスキー氏とダリオ氏は、細胞が成長して次の段階であるDNA複製に移行するまでの時間を制御するタンパク質であるKRP4の挙動を特に観察していました。（これは、サブロウスキー氏が8年前に別の実験で蛍光を発するのを観察したのと同じタンパク質です。）成長段階において、2人はKRP4が細胞の核内で自由に浮遊し、早期の複製を防いでいるのを観察しました。
しかし、分裂直前、サブロウスキーとダリオはKRP4がもはや自由に浮遊しているのではなく、細胞自身のDNAに付着していることに気づきました。これにより、分裂によって生じる2つの娘細胞それぞれに、等量のタンパク質が分配されることになります。「DNAは計量カップのような役割を果たします」とサブロウスキーは言います。「細胞内に存在するKRP4のプールから、一定量のKRP4を取り出すのに使われます。」プールに残ったKRP4は、分裂前に別のタンパク質によって除去されます。そして、新しい娘細胞でサイクルが再び始まります。
科学者たちは、細胞サイズ制御の秘密は、それぞれの新しい細胞におけるKRP4の濃度にあることを突き止めました。娘細胞はそれぞれ異なるサイズのKRP4を同量受け継いでいますが、それぞれの細胞におけるこのタンパク質の濃度は必ずしも同じではありません。科学者たちが顕微鏡で観察したところ、小さな細胞はKRP4の濃度が高く、成長に多くの時間を費やしていました。大きな細胞では濃度が薄まり、成長速度が遅くなっていました。全体として、このことが植物の成長先端における細胞サイズの非対称性を均衡させていました。謎は解明されました。
研究チームは、この成功の大部分はサブロウスキー氏のコンピューターに保存されていた古いファイルのおかげであると幸運に感じている。「それらの画像では、染色体がKRP4で輝いていて、小さな細胞が大きな細胞よりも輝いているのがわかりました」とサブロウスキー氏は振り返る。「そして、最初のコンセプトが生まれたのです」
なぜこの解明にこれほど長い時間がかかったのだろうか？サブロウスキー氏によると、これは成長と分裂に不可欠なタンパク質を研究する必要があるため、研究が難しい現象だという。これらのタンパク質を除去または変異させる実験は、科学者が研究する機会を得る前に細胞を死滅させてしまうという致命的な結果をもたらす可能性がある。しかし今回は、顕微鏡下で正常な細胞周期を観察するだけでなく、研究者たちは追跡実験で変異を起こさずに細胞周期のプロセスを微調整することに成功した。彼らは、核内のKRP4レベルを通常制御するタンパク質の機能を破壊した。このタンパク質が存在しない状態でも、成長中の先端にある細胞は生き続けたが、サイズが異常に変化し、KRP4が細胞分裂の制御に役割を果たしていることが裏付けられた。
一部の科学者にとって、この謎の答えは納得のいくほど単純だ。「生物学が、細胞内に既に存在する構成要素を、全く異なる目的のためにこれほど巧妙な方法で利用できるというのは、実に素晴らしいことだと思います」と、ハーバード大学で酵母と細菌の細胞サイズを研究する生物物理学者アリエル・アミールは言う。アミールは特に、このプロセスが細菌の細胞周期に応用できるかどうかに興味を持っている。「明らかに、分子レベルでのプレイヤー、つまりタンパク質は異なるでしょう。しかし、DNAを鋳型として使うという核となる考え方は、原理的には他の生物種にも応用できるはずです」と彼は言う。
現在の研究は主に細胞の大きさに焦点を当てていますが、アミール氏は、より重要な問題は細胞周期の制御、つまり、成長、DNA複製、そして分裂の各段階がどのようにして適切な順序とタイミングで起こり、健康な細胞を生み出すのかにあると考えています。「細胞増殖が暴走する劇的な例の一つががんのケースです」と彼は述べ、細胞がどのように「動くのか」を理解することの重要性を指摘しています。
カリフォルニア大学デービス校の植物学者、ニーリマ・シンハ氏は、この発見が最終的に食料生産の収穫量増加につながる可能性に興味を抱いています。作物の栽培化と品種改良の過程で、人類は意図せずして、より大きな細胞を持つ植物を選択しました。なぜなら、より大きな細胞はより大きな果実や穀物につながることが多いからです。細胞の大きさがどのように制御されるかを理解することは、この関係に私たち自身がより意図的に影響を与える方法を学ぶための第一歩だとシンハ氏は言います。
彼女はまた、より大規模な植物工場がバイオ燃料の大量生産にも役立つと考えている。バイオ燃料とは、スイッチグラスなどの作物を限界地で栽培し、エタノールと呼ばれる再生可能燃料に変換することだ。「地球上のあらゆるエネルギーの究極の源は太陽です」と彼女は言う。「そして、私たちが利用するエネルギーのほとんどは植物を通して変換されています」。石油や石炭といった化石燃料でさえ、古代の植物の残骸から作られている。「では、なぜ現在の光合成を利用できないのでしょうか？」とシンハは問いかける。
より大きな植物を育てることは、炭素隔離にも役立つ可能性があります。炭素隔離とは、大気中の過剰な二酸化炭素を意図的に吸収するために緑を植える気候変動緩和戦略です。適切な条件が整えば、より大きな植物は根や土壌により多くの炭素を地下に蓄えることができます。「重要なのは、どれだけの質量を生み出すかです」とシンハ氏は言います。「そして、それはすべて細胞の成長、細胞の大きさ、そして細胞分裂に関係しています。」
ジョン・イネス・センターの科学者たちは、今回の発見が植物に焦点を合わせたものの、より広範な影響をもたらす可能性を認識している。「植物で何が起こっているかを知ることで、ヒトにおけるこのメカニズムを理解するために次に何を問うべきかが分かります」とサブロウスキー氏は語る。彼は最近の研究で、ヒト細胞にも同様の細胞サイズ制御プロセスが存在することを示唆している。ヒト細胞では、不活性化されると多くのがんを引き起こす腫瘍抑制タンパク質が、等量ずつ遺伝することで細胞の成長を制御しているという。
植物の細胞サイズに関する解決策は、他の生物界にも応用できるほど洗練されているとシンハ氏も認める。「科学者が巨人の肩の上に立っていると言うように、すべての研究は基本的な発見の上に成り立っています」と彼女は言う。「そして、こうした基本的な発見こそが、その後の知識の基盤となるのです。」
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