強迫性障害（OCD）治療薬がCOVID-19の治験に採用されるに至った経緯

数年前、セントルイスのワシントン大学医学部の精神科医、アンジェラ・ライアセン氏は、この受容体を別の文脈で偶然発見しました。それは、フルボキサミンなどの抗うつ薬の代替分子標的としてでした。フルボキサミンは選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）であり、通常は強迫性障害の治療に処方されます。

3月に話が進む。パンデミックが本格化する中、レイアーセンは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に感染した人の一部が、ウイルス自体ではなく、制御不能な炎症反応によって重篤な呼吸器系や血液凝固障害を引き起こす可能性があることを示唆する初期の研究に出会った。彼女はすぐに、昨年読んだ、異なる領域をつなぐような論文を思い出した。2019年のその研究では、バージニア大学の研究者が、ER誘導性の炎症による合併症や死亡を防ぐため、マウスにフルボキサミンを投与していた。レイアーセンは点と点を結びつけた。「『これをCOVID-19にも使えるんじゃないか？』と思いました」と彼女は振り返る。

彼女はこのアイデアを学科長に持ち込み、学科長はワシントン大学の精神科医、エリック・レンゼ氏を紹介してくれた。レンゼ氏は臨床試験の設計経験が豊富だ。2人は数回のメールとZoomでのやり取りを経て、フルボキサミンを新型コロナウイルス感染症の軽症患者の治療に転用できるかどうかを検証する研究計画書を作成した。フルボキサミンが、より重篤な症状に関連する免疫系の炎症を遅らせることができるかどうかを調べたかったのだ。数週間のうちに、彼らは大学の内部資金から2万ドルを確保し、治療効果を評価するためのゴールドスタンダードとされる二重盲検プラセボ対照ランダム化試験を開始した。

募集には予想以上に時間がかかったが、研究資金が底をつき始めたちょうどその時、レンゼ氏はニューヨーク・タイムズ紙の新型コロナウイルス感染症早期治療基金に関する論説記事を読んだ。5月に、光学式マウスの初期バージョンを発明したテック起業家のスティーブ・キルシュ氏によって設立されたこの基金の使命は、軽症患者を入院から救う既存の薬を見つけることだ。「ワクチンが広く利用できるようになるまでは、早期治療がパンデミックを制御する鍵です」と、ジョンズ・ホプキンス大学医学部でコロナウイルスを研究する細胞生物学者のキャロリン・マカマー氏は言う。彼女は基金の諮問委員会に所属する12人の専門家の1人で、再利用薬の外来患者臨床試験の提案を審査し、個人や財団から寄付された数百万ドル規模のCETF資金からどの臨床試験を支援するかを決定する。

レンゼ氏はその論説記事を見た直後、CETFのウェブサイトにアクセスして申請書を提出した。1時間後、キルシュ氏から電話があり、1週間以内にCETFはフルボキサミンの治験に約6万7000ドルの拠出を約束した。レンゼ氏はこれを「私たちにとって真の命綱」と呼んだ。

4月から8月上旬にかけて、彼のチームは軽度の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の症状がある152人を登録した。全員が最近COVID-19と診断され、セントルイス都市圏で自宅で自主隔離していた。全員の安全を守るため、この試験は完全にリモートで行われた。チームは茶色の紙袋に必要なものや説明書を入れ、参加者の玄関先に届けた。「今のドミノ・ピザの配達員のように」とレンゼ氏は言う。それぞれの袋の中には、指先で測定するパルスオキシメーター、自動血圧計、体温計、そしてフルボキサミンまたはプラセボが入った紫色のカプセル2本が入っていた。

参加者は最初の症状が現れてから1週間以内に、1日3回薬を服用し、15日間続けました。参加者は1日2回、メールまたは電話で血圧、脈拍数、酸素飽和度、そして考えられる症状を記録しました。

一般的に、新型コロナウイルス感染症の症状が軽度の人のうち、最大5人に1人が重症化する。ワシントン大学の治験では、プラセボ群の患者72人中6人（8.3％）で、息切れ、酸素飽和度92％未満への低下、またはこれらの症状の治療のための入院などの指標で測定された症状の悪化が見られた。しかし、研究者らが11月12日の米国医師会雑誌に報告したように、フルボキサミンを服用した80人の参加者の中で、治験期間中に症状が悪化したり入院したりした人はいなかった。今年後半に予定されているより大規模な治験でもこの結果が裏付けられれば、フルボキサミンによって「多くの人が入院せずに済むようになり、ワクチンが広く利用できるようになるまでの間、病院が逼迫しないようにできる」可能性があることが示唆されるとライアーセン氏は言う。

抗うつ薬の一般的な副作用である吐き気を報告した患者はわずか6人で、そのうち5人はプラセボ群でした。さらに、フルボキサミンは「安価なジェネリック医薬品です」とレンゼ氏は言います。「今回の研究で使用したような治療コースの費用は約10ドルです。」

この結果は「非常にエキサイティングだ」と、バージニア大学の神経免疫学者アルバン・ゴルチエ氏は語る。同氏の研究室は、今回の試験のきっかけとなった2019年のマウス研究を発表している。最近の研究室ミーティングで、ゴルチエ氏はこう振り返る。「私がまだ赤ん坊の科学者だった頃の夢の一つは、人類の健康に役立つ発見をすることだったと、チームメンバーに話しました。これほど夢に近づいたことはなかったのです。」

しかし、著者らが指摘するように、この研究は特定の地域における比較的少数の患者を対象としたものである。「この研究結果は暫定的なものであることを強調しておきます」とレンゼ氏は述べている。

アルバータ大学の医師として数十年にわたり多くの臨床試験の治験責任医師を務めたサンディ・マキューアン氏は、フルボキサミンのデータは「確かに非常に有望」であり、この薬が「英国式のデキサメタゾン試験」に採用され、より大規模な集団で迅速かつ厳密に試験され、明確な結果が得られることを期待していると述べた。英国のリカバリー試験は、6種類の薬剤を直接比較する試験であり、古いコルチコステロイドであるデキサメタゾンがCOVID-19の症状軽減に有用であることを初めて示した。

今のところ、CETF は、この抗うつ薬のより大規模な確認研究に必要な 200 万ドルのうち 50 万ドルを寄付することを約束しており、ワシントン大学の研究者らは数週間以内に、同じ非接触形式を使用して全国のさらに 880 人の患者を対象にこの研究を開始する許可を大学の審査委員会から得ているところだ。

一部の専門家は、抗マラリア薬ヒドロキシクロロキンの転用をめぐる政治的な議論が、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する既存薬の評価と転用を困難にしていると指摘している。ヒドロキシクロロキンは、当初は治療薬候補として注目を集めたものの、その後効果がないことが証明されている。しかし、この大失敗に怯んで「JAMA誌に掲載されたフルボキサミンに関する報告のような、エビデンスに基づく研究結果を拒否すべきではない」と、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の超高感度血液抗体検査を開発しているサウスサンフランシスコのバイオテクノロジー企業Enable Biosciencesの内科医兼CEO、デビッド・セフテル氏は述べている。

しかし、たとえフルボキサミンが効くとしても、その理由は誰にもはっきりと分かっていません。フルボキサミンや他のSSRIが標的とするER分子であるシグマ1受容体は、パンデミック対策として再利用薬を用いた独立した分析においても有望な標的として浮上しました。この研究では、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のシステム生物学者ネヴァン・クローガン氏が率いる国際チームが、ヒトタンパク質と新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を引き起こすウイルスであるSARS-CoV-2のタンパク質との相互作用を網羅的にマッピングしました。その結果から、研究者らは既存の化合物が標的とする66個のヒトタンパク質を特定し、それらの抗ウイルス特性についてさらなるスクリーニングを行いました。

この厳しい試験から2種類の薬剤が開発され、そのうち1種類はシグマ1受容体とシグマ2受容体を制御する。先月Science誌に掲載された追跡実験で、クロガン氏らは数種類の培養細胞においてシグマ1受容体を遺伝的に欠損（ノックダウン）させ、これがSARS-CoV-2感染に大きな影響を及ぼすことを発見した。ノックダウン群では、感染細胞におけるウイルス複製が正常細胞と比較して約10分の1に低下したとクロガン氏は述べる。同氏の研究チームもマウスモデルを用いてSSRIの抗ウイルス活性を研究している。「しかし、臨床データはマウスのデータを凌駕するのです」

サイエンス誌に掲載された論文で、クローガン氏のチームは、自らの分子生物学的知見と、これまでに報告された臨床転帰との相関関係を検証しようと試みた。米国で新型コロナウイルス感染症で入院した約2万8000人の医療費請求データを精査し、抗精神病薬を服用していた患者に焦点を当てた。その結果、シグマ1受容体を標的とする抗精神病薬で治療を受けた患者は、他の種類の抗精神病薬を服用した患者に比べて、人工呼吸器を必要とする確率が半分であることがわかった。

ゴルチエ氏らによるマウス研究では、フルボキサミンなどの薬剤が炎症を抑えることで新型コロナウイルス感染症の症状を遅らせる可能性があることが示唆されている。研究者らは、シグマ1受容体がER内の炎症を制御する分子経路を阻害することを発見した。シグマ1受容体を遺伝的に欠損したマウスを研究したところ、この炎症部位が「束縛から解き放たれ、『サイトカインストーム』と呼ばれる状態になる」ことが分かったとゴルチエ氏は述べている。しかし、サイトカインストームと新型コロナウイルス感染症の重症化との関連を示唆する以前の研究があるにもかかわらず、先週Science Advances誌に掲載された本研究のような最近の研究は、サイトカイン濃度の上昇が本当に新型コロナウイルス感染症の病状進行の指標であるのか疑問を投げかけている。

シグマ1受容体自体の生物学的機能も、いまだ謎に包まれている。「他の『受容体』と呼ばれるものよりも少し複雑です」とライアセン氏は言う。シグマ1受容体は小胞体膜に埋め込まれているのではなく、自ら分離し、小胞体を介して他のタンパク質を運ぶシャペロンとして機能する。さらに、SSRI（セロトニン再取り込み阻害薬）は血​​小板の活性を阻害する。血小板は出血を止めるための血栓形成を助ける微小な血液細胞だが、他の経路を通じて炎症を悪化させることもある。SSRIは、細胞のゴミ処理システムとして機能するリソソームと呼ばれる構造にも蓄積する。先月、研究者らはコロナウイルスがリソソームを乗っ取って細胞から出て体全体に拡散できることを示した。「様々なことが起こっている可能性があります」とライアセン氏は言う。

研究者が解明すべき疑問はまだ他にもある。例えば、他の精神科薬がCOVID-19患者に同様の効果をもたらすかどうかは不明だ。シグマ1受容体活性化SSRIの中で、フルボキサミンは最も強く結合する。したがって、これらの薬剤の抗疾患効果が、ERにおけるシグマ1受容体の作用を介して炎症を抑制することに直接起因するのであれば、「フルボキサミンは他のSSRIよりも強い効果を示すと予想される」とライアーセン氏は述べる。しかし、彼女は「それが効果をもたらしたメカニズムであるとは証明されていない」と付け加えた。

それでも、フルボキサミンは安価で安全、そして広く入手可能な薬剤であり、「非常に大きなプラスの影響を与える可能性がある」とレンゼ氏は言う。「私たちの現在の目標は、これらの研究結果をできるだけ早く確認するか、あるいは反証することです。」

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