ヒドロキシクロロキンの大規模試験で予防効果は示されず

ドナルド・トランプ大統領とその支持者たちが新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療薬および予防薬として推奨しているヒドロキシクロロキンは、感染を予防する効果はない。ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に本日掲載予定の大規模無作為化試験では、この薬は実際の状況下でウイルスに曝露した人に対する感染予防効果において、プラセボと同等であることが示された。

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これは綿密に計画された慎重な治験で、これまでに行われたヒドロキシクロロキンの治験の中でも最も厳密なものの1つだ。ミネソタ大学の研究者らは、米国とカナダで、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の原因となるSARS-CoV-2ウイルスの感染が陽性となった人との接触が確認されている、それ以外は健康な人821人を対象に調査を行った。被験者の半数は、接触から4日以内に薬局から比較的高用量のヒドロキシクロロキンを投与された。もう半数（対照群）には、見た目は似ているが有効成分を含まないプラセボ錠剤が投与された。この研究は「二重盲検」であったため、誰がどの錠剤を投与されたかを知っていたのは薬剤師のみで、研究者らは結果のみを確認した。研究者らは2週間以上連絡を取り合い、その時点で「誰が新型コロナウイルス感染症に感染していたか？」と尋ねた。

答えは、ヒドロキシクロロキン群が49人、プラセボ群が58人でした。それぞれ11.8%と14.3%です。統計的には差はありません。「結果はゼロでした。効果はありませんでした。ヒドロキシクロロキンを投与された人と投与されなかった人の間に統計的な差はありませんでした」と、感染症専門医でこの試験の主任研究者であるデビッド・ボウルウェア氏は述べています。「残念な結果でしたが、驚くべきことではないかもしれません。」

ある人たちは他の人よりもがっかりしたり、驚いたりするだろう。ヒドロキシクロロキンと関連薬のクロロキンは、植物化合物キニーネの人工バージョンであり、数十年にわたってマラリアの治療と予防に使用され、最近では関節リウマチや狼瘡などの自己免疫疾患の治療薬としても使用されている。しかしパンデミックの初期には、シリコンバレーのインフルエンサーが、中国からの初期の逸話的な証拠と、シャーレ内のSARS-CoV-2に感染した細胞に対するヒドロキシクロロキンの有効性は人間にも効果があることを意味するという、物議を醸したフランス人研究者ディディエ・ラウールの研究を拾い上げた。誰も強力な証拠を持っておらず、国立アレルギー感染症研究所所長のアンソニー・ファウチはヒドロキシクロロキンは有用ではないと述べた。しかし、イーロン・マスクなどのソーシャルメディアでの明らかな擁護と、トランプ大統領とその仲間による絶え間ない誇大宣伝が相まって、この薬への一般の関心が高まった。 3月下旬の記者会見で、大統領は「良い気分だ。ただの予感だ。いい気分だ、賢い男だ。良い気分だ」と述べた。

実際、トランプ大統領はこの感覚にすっかり取り憑かれており、スタッフの一人が新型コロナウイルスの検査で陽性反応を示し、大統領が感染する可能性があると判明した際には、自身も感染予防のため「曝露後予防法」としてヒドロキシクロロキンを服用していると記者団に語った。（ホワイトハウスの声明は、大統領が実際にこの薬を服用していたかどうかについてはより慎重な姿勢をとっている。）

こうした状況で問題となったのは、薬の有用性の可能性をめぐる争い（その陣営は政治的立場とほぼ重なり合っていたものの、完全には重なっていなかった）が、ボウルワー氏のグループが行っているような、ゴールドスタンダードと言える無作為化比較二重盲検試験の実施を遅らせてしまったことだ。（デレク・ロウ氏の製薬ブログには、どのような証拠があったのかを詳細にまとめた良質なレビューが掲載されている。）結局、ボウルワー氏は参加者の募集に苦労した。効果があると考える人は適応外使用を希望し、プラセボ群に配属されるリスクを避けたかったからだ。一方、効果がないと考える人は副作用を懸念した。

実際、非常に多くの人々が医療従事者にこの薬を求め始めたため、製薬会社が国家備蓄に何百万錠もの錠剤を寄付したにもかかわらず、薬不足と薬局への買いだめが起きた。薬の副作用（特に高齢者や重症者）への懸念を受けて、食品医薬品局は病院環境や監督下の薬物治験以外での使用に対して警告を出した。しかし、ヒドロキシクロロキンは古くからある比較的安価な薬であり、COVID-19の治療薬も存在しないため、医療従事者は大量に処方していた。米国医師会雑誌に掲載された研究によると、大統領が薬を服用すると発表した2020年3月21日の週に、28錠以下のヒドロキシクロロキンとクロロキンの処方箋が、前年の同時期と比べて1,977％急増した。 2月22日から4月25日の間に、これらの薬の処方箋は2019年の同じ週と比べて48万3425件も増加した。これらの薬は需要が高まり、実際にこれらの薬が治療に役立つ狼瘡や関節炎などの病気の患者にとって入手が困難になった。

ランセット誌に掲載された最近の研究により、この議論はさらに白熱し、かつ曖昧なものとなった。シカゴに拠点を置く医療情報会社サージスフィアがまとめたデータを扱う研究者たちは、新型コロナウイルス感染症の治療にヒドロキシクロロキンまたはクロロキン（抗生物質併用の有無を問わず）を投与された世界中の約10万人の患者の転帰を分析し、これらの患者は死亡する可能性がはるかに高いという結論に至った。これを受けて、世界保健機関（WHO）をはじめとする団体はヒドロキシクロロキンの治験を一時停止したが、WHOは本日、治験を再開すると発表した。一方、英国で実施されている別の大規模治験「リカバリー」を実施している研究者たちは、独自の進行中のデータを分析し、死亡リスクや深刻な副作用は認められなかった（彼らも治験を継続している）。

他の科学者たちはすぐにサージスフィアの結果に疑問を投げかけ、統計分析に誤りを発見し、180人以上の署名を集めた公開書簡を通じて生データの開示を求めました。批判者たちは、「適応による交絡」と呼ばれる問題を懸念していました。この試験は無作為化試験でも二重盲検試験でもなかったため、医師は重症患者を救おうと、優先的に薬を投与した可能性があります。しかし、重症患者は死亡する可能性も高いため、結果が歪められる可能性があります。その後、他の報告書もサージスフィアの信頼性に疑問を投げかけています。ランセット誌はこの論文について「懸念表明」を発表し、サージスフィアと関係のない著者たちは結果を再検討中であると述べています。これは決して良い兆候ではありません。

つまり、ボウルワー氏のような統計的に堅牢なランダム化比較試験の結果が出るまでは、誰も真の答えを出すことができなかった。そして今、ついに答えが出たのだ。「この薬が効いているという兆候が全く見られないのは驚くべきことです」と、カリフォルニア大学サンフランシスコ校医学部医学科長のボブ・ワクター氏は言う。「この事実と、深刻な副作用の発生率が高いことを示した研究結果とを合わせると、この薬は新型コロナウイルス感染症の治療薬または予防薬として潜在的に有用な選択肢ではないと言えるでしょう。」

全くの驚きではなかった。「これが予防効果を持つと楽観視していた人はいなかったと思います。生物学的メカニズムが機能するという確固たる証拠がなかったのです」と、フロリダ大学の生物統計学者ナタリー・ディーンは言う。「もちろん、効果があると期待していましたが、効果がなかったとしても驚きではありません。」

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確かに、この研究にはいくつか確認すべき点がある。「エンドポイント」（14日後に感染しているかどうかを確認する）は、必ずしも臨床検査で確認されたわけではない。ボウルワー氏のチームが感染者と数えた人の大部分は、症状を評価した4人の医師によるパネルによって確認された。これは必要に迫られた結果だ。米国のパンデミック対応で問題となっているCOVID-19の検査不足も、この研究に影響を与えた。「（研究対象者の）約3分の2は医療従事者でした」とボウルワー氏は言う。「医療従事者は検査を受けられるだろうと期待していましたが、実際にはほとんどそうではありませんでした。」

診断検査キットでは、研究で主張されているよりも実際に感染していた人の数が少ないことが示された可能性がある。ワクター氏はこれを「過剰判定」と呼ぶ。サンフランシスコのような、感染率が全体的に低かった場所では、こうした状況はより起こりやすいかもしれない。3月にUCSFに新型コロナウイルス感染症のような症状で来院した人のうち、実際に新型コロナウイルス感染症に感染していたのはわずか4%だった。しかし今回のケースでは、たとえそれが事実だったとしても、最終結果に偏りはなかっただろうとワクター氏は指摘する。「両グループで同じように新型コロナウイルス感染症と診断される症例が増える可能性がないと考える十分な理由はありません」とワクター氏は述べ、「したがって、研究に最終的な影響はないはずです」と付け加えた。

また、研究対象とした全体の人数が、小さいながらも肯定的な効果を拾い上げるのに十分ではなかった可能性もある。「研究は感染リスクの半減を検出できるほど大規模に計画されていたが、そのような効果は見つからなかった。しかし、彼らの試験では、それでも非常に価値のある、より控えめな差を排除できなかった」と、オックスフォード大学ナフィールド人口保健学部の研究者であり、ヒドロキシクロロキンを含む英国の新型コロナウイルス感染症治療薬の大規模な回復試験を運営するマーティン・ランドレー氏はメールで述べている。「つまり、重要な問題に対する小規模で統計的に検出力の低いランダム化試験だ。HCQの大きな効果（利益または害）は除外されるが、より控えめな効果（またはまったく効果がない）がある可能性は残されている。」

明るい材料としては、プラセボを投与されたか薬を投与されたかに関わらず、研究に参加した人のうち実際に感染したのはわずか10%程度で、これは米国疾病対策センター（CDC）の全体的な推計と一致している。この事実は、いわゆるスーパースプレッディング現象が病気の伝染に決定的な役割を果たしてきたという考えを裏付けている。つまり、生理的または免疫学的変異、あるいは環境的状況のいずれの理由によるにせよ、ごく少数の人々がはるかに多くの人々に病気を広め、それが新規感染の大部分を占めているということだ。（一方で、これは治験に参加した人々の感染リスクが低かったことを意味する可能性もあると、セントアンドリュース大学の感染症研究者であるムゲ・セビック氏は述べている。「例えば、非常にリスクの高いグループに曝露後予防法を実施した場合に有益かどうかは、まだ疑問が残ると思います」と彼女は述べている。）

以前の研究で危険な副作用が懸念されていたにもかかわらず、ボウルワー氏の試験では、副作用はほとんど見られず、ほとんどが吐き気と下痢といった軽度なものにとどまった。これらの副作用は、この薬を服用した人の約40%に現れたが、プラセボを服用した人でも17%に見られた。

この研究は予防という概念の終焉を意味するのだろうか？結局のところ、この研究は、この薬が新型コロナウイルス感染症の患者に曝露した人々の感染を予防したことを示していない。ボウルワー氏は、曝露前に適切な量を投与すれば、依然として感染を予防できる可能性があると認めている。これは、新型コロナウイルス感染症の患者と接触したことはないが、後日接触する可能性のある人々に対する曝露前予防策である。また、この試験は治療ではなく予防のみを検討したため、副作用に見合うだけの十分な効果を発揮する治療薬になる可能性も考えられる。ボウルワー氏は現在も、この薬が既に感染している人々への治療薬として有効かどうかについて論文を執筆中だ。しかし、全く効果がなければ、これらはすべて仮説に過ぎない。

つまり、ヒドロキシクロロキンが完全に使えなくなるわけではないかもしれない。科学の性質上、完全に完璧である必要はない。「特に他の試験が進行中の場合、どの研究も最終的な結論となるわけではない。また、今回の2つのグループで結果が出た割合が全く同じだったわけでもない。正しい解釈は著者らが述べている通り、この研究は予防における効果を実証していないということだ」と、ピッツバーグ大学薬学政策・処方センター所長のワリド・ゲラド氏は述べている。「しかし、この研究がヒドロキシクロロキンの効果がないことを証明していると言うのは誤りだ」

この研究は、これまでずっとヒドロキシクロロキンを擁護してきた熱心な信奉者たちから異議を唱えられることはほぼ確実だ。抗生物質や亜鉛は含まれていない。一部の人々は、これらは完璧な組み合わせの鍵となる成分だと主張する。しかし、今回のような堅実な試験には、ある種の決定的な意味合いがある。「この病気とその治療法に関するあらゆることが政治化されてしまいました。誰もがTシャツかスキンかを選んでいます。しかし、これは馬鹿げています。この薬が効くことを願わない人がいるでしょうか？何か効いてくれるものがあればいいのに、とワクター氏は言う。ただ、効かないだけなのです。」

ボウルワー氏はさらに確信しているようだ。「これを一般大衆に展開すべきではありません」と彼は言う。「私たちの答えに失望する人もいるでしょうが、私たちの目的は政治的に正しい答えを見つけることではありませんでした。答えを見つけることだったのです。」多くの不確実性が残るパンデミックに対処するには、少なくとも一つの終点があるのは良いことだ。

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