2つの脳分子の結合が生涯続く記憶を作り出す仕組み

この物語 のオリジナル版はQuanta Magazineに掲載されました。

トッド・サクターが3歳になる頃、4歳だった妹が白血病で亡くなった。「僕の隣の寝室は空っぽだった。ブランコも1人掛けではなく2人掛けだった」と彼は、家の中に妹の存在がかすかに残っていたことを回想しながら語った。「あの行方不明の人がいた。誰も話したことのない、ただ一つの記憶しか残っていなかった」。かすかながらも消えないその記憶は、家の階下の書斎で生まれた。幼いサクターが妹に本を読んでほしいと頼んだが、妹は「お母さんに聞いてきなさい」と一蹴した。サクターは陰鬱な様子で階段を上り、台所へと向かった。

60年以上も経った今でも、ザックターがこのつかの間の幼少期の瞬間を覚えているというのは驚くべきことです。記憶の驚くべき性質は、あらゆる記憶が物理的な痕跡であり、ニューロンの分子機構によって脳組織に刻み込まれるということです。生きた瞬間のエッセンスがどのように符号化され、後に取り出されるのかは、神経科学における未解明の中心的な問題の一つです。

サックター氏はその答えを求めて神経科学者になった。ブルックリンにあるニューヨーク州立大学ダウンステート校で、記憶の基盤となる神経接続の維持に関与する分子を研究している。彼が常に関心を寄せてきた疑問は、1984年に著名な生物学者フランシス・クリックによって初めて提起された。体内の分子は数日、数週間、あるいは長くても数ヶ月で分解され、置き換わってしまうのに、記憶はどのようにして何年も、あるいは数十年も持続できるのか？

2024年、サックター氏は長年の共同研究者であるニューヨーク大学の神経科学者アンドレ・フェントン氏を含むチームと共同研究を行い、Science Advances誌に掲載された論文で、ある可能性を示唆する説明を提示しました。研究者たちは、2つのタンパク質間の持続的な結合が、ニューロン間の接続であるシナプスの強化と関連していることを発見しました。シナプスの強化は記憶形成の基礎となると考えられています。これらのタンパク質が分解されると、新しいタンパク質が分子交換によってその場所を占め、結合の完全性、ひいては記憶が維持されます。

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研究者らは、「これら2つの分子間の相互作用が記憶の保存に必要である」という「非常に説得力のある論拠」を提示していると、キングス・カレッジ・ロンドンの神経生物学者カール・ピーター・ギーゼ氏は述べた。ギーゼ氏は今回の研究には関与していない。この発見はクリックのジレンマに対する説得力のある回答であり、矛盾する時間スケールを調和させることで、短命な分子がどのようにして生涯にわたる記憶を維持するのかを説明している。

分子記憶

サックターはキャリアの早い段階で、その後の人生を決定づける発見をしました。コロンビア大学で分子記憶の先駆者であるジェームズ・シュワルツに師事した後、ニューヨーク州立大学ダウンステート校に自身の研究室を設立し、長期記憶の持続メカニズムを解明するのに役立つ可能性のある分子の探索に取り組みました。

彼が探し求めていた分子は、脳のシナプスの中にあるはずだ。1949年、心理学者ドナルド・ヘブは、ニューロンを繰り返し活性化するとニューロン間の接続が強化されるという説を提唱した。神経生物学者カーラ・シャッツが後に述べたように、「同時に発火する細胞は、互いに配線する」のだ。その後数十年にわたり、多くの研究で、記憶を保持するニューロン間の接続が強ければ強いほど、記憶の持続性が高まることが示唆されてきた。

1990年代初頭、サックターは研究室のシャーレの中で、ラットの海馬（出来事や場所の記憶、例えばサックターが巣穴で妹と交わしたやり取りなどに関連する脳の小さな領域）の一部を刺激し、記憶の符号化と保存を模倣する形で神経経路を活性化させた。そして、どのような分子変化が起こっているかを探った。実験を繰り返すたびに、シナプス内の特定のタンパク質の濃度が上昇しているのがわかった。「4回目には、これだ、と思いました」と彼は語った。

それはプロテインキナーゼMゼータ、略してPKMζでした。ラットの海馬組織を刺激すると、シナプス結合が強化され、PKMζのレベルが上昇しました。1993年にこの研究結果を発表する頃には、彼はPKMζが記憶に不可欠であると確信していました。

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その後20年間、彼はPKMζの存在が記憶の形成から長期間にわたる維持に役立つことを示す研究を積み重ねました。サックター氏が記憶形成から1時間後にこの分子の活動を阻害したところ、シナプス強化が逆転するのを観察しました。この発見は、PKMζが記憶を長期にわたって維持するために「必要かつ十分」であることを示唆していると、彼は2002年のNature Neuroscience誌に記しました。対照的に、他の数百の局所分子は、記憶形成から数分以内に阻害された場合にのみシナプス強化に影響を与えました。PKMζは長期記憶の唯一の鍵となる分子であるように思われました。

彼は、生きた動物で仮説を検証するために、当時ニューヨーク州立大学ダウンステート校に勤務し、実験動物の訓練と行動実験の経験を持つフェントンとチームを組んだ。2006年、二人はPKMζを阻害することで、ラットの記憶が形成された翌日または1か月後に消去されることを示す最初の論文を発表した。これは、PKMζの持続的な活性が記憶の維持に必要であることを示唆した。

この論文は衝撃的でした。サックターとフェントンのスタータンパク質PKMζは広く注目を集め、世界中の研究室で、PKMζを阻害すると、恐怖や味覚などを含む様々な種類の記憶を消去できることが発見されました。PKMζは、記憶が分子レベルでどのように形成され、維持されるかを包括的に説明するように思えました。しかし、その後、彼らの仮説は勢いを失いました。他の研究者がPKMζを欠損する遺伝子操作をしたマウスを作製したところ、2013年に2つの独立した研究で、これらのマウスが記憶を形成できることが示されました。これにより、PKMζの役割に疑問が生じ、進行中の研究の多くが中断されました。

サックターとフェントンはひるまなかった。「解明しなければならないことは分かっていました」とサックターは語った。2016年、彼らは反論を発表し、PKMζが存在しないマウスは、シナプスを強化するために別の分子を介したバックアップ機構を利用することを実証した。

代償分子の存在は驚くべきことではなかった。「生物系は、分子を一つ失えば全てが壊れるというものではありません。それは非常に稀なことです」とギーゼ氏は述べた。しかし、この代償分子の特定によって新たな疑問が浮かび上がった。PKMζを補うためにどこに行けばよいのか、どのようにして知ったのだろうか？サックター氏とフェントン氏がその答えを解明するまでには、さらに10年近くを要した。

維持保証金

分子の重要性を測る古典的なテストは、それを阻害して何が壊れるかを見ることです。PKMζの役割を決定的に突き止めようと決意したサックターとフェントンは、これまで以上に正確にPKMζを阻害する方法を考案しました。彼らはPKMζの活性を阻害する新しい分子を開発しました。「それは見事に機能しました」とサックターは言います。しかし、その仕組みは明らかではありませんでした。

2020年のある日、マギル大学の共同研究室の大学院生マッテオ・ベルナボがPKMζ阻害剤に関する知見を発表していたところ、聴衆からヒントが浮かび上がった。「PKMζとKIBRAの相互作用を阻害することで作用するのではないかと提案しました」と、マギル大学の神経科学者ウェイン・ソシンは振り返る。

KIBRAは足場タンパク質です。シナプス内でアンカーのように他のタンパク質を固定します。脳内では、学習と記憶に関連する領域に豊富に存在します。「多くの人が研究しているタンパク質ではありません」とソシン氏は言いますが、「KIBRAが記憶と何らかの関係があるという独立した証拠」は相当数あり、PKMζとの関連さえ示唆しています。ほとんどの研究は、がんにおけるKIBRAの役割に焦点を当てています。「神経系では、（KIBRAを研究している）人は3、4人しかいません」と彼は言います。サックター氏とフェントン氏も彼らに加わりました。

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KIBRAとPKMζがシナプス活動に応じて連携して働くかどうかを調べるため、研究者らは相互作用するタンパク質を光らせる技術を用いた。海馬切片に電気パルスを加えると、光る点が現れた。シナプス活動のバーストによって長期的なシナプス強化がもたらされた後、多数のKIBRA-PKMζ複合体が形成され、それらは持続的に存在した。

次に研究チームは、マウスにこれらの複合体の形成を阻害する薬剤を投与し、実際の記憶形成過程におけるこの結合を検証しました。マウスのシナプス強度と課題記憶は失われ、薬剤の効果が切れても消去された記憶は回復しませんでしたが、マウスは再び新しい記憶を獲得し、記憶することができました。

しかし、KIBRA-PKMζ複合体は記憶を長期にわたって維持するために本当に必要なのでしょうか？これを調べるため、研究者たちは記憶形成から4週間後にこの複合体を破壊しました。すると、確かに記憶は消去されました。これは、KIBRAとPKMζの相互作用が記憶の形成だけでなく、長期にわたって記憶を維持するためにも重要であることを示唆しています。

「記憶を維持するのは、記憶の寿命の間、タンパク質が単独で存在するのではなく、2つのタンパク質間の永続的な結合です」と、サクトール氏と共同研究し、サイエンス・アドバンス誌の新論文の筆頭著者である神経科学者パナイオティス・ツォカス氏は述べた。

KIBRAタンパク質とPKMζタンパク質は結合することで互いを安定化させます。そのため、片方のタンパク質が分解して交換が必要になった場合でも、もう片方は元の位置に留まります。結合自体と、学習中に活性化された特定のシナプスにおける位置は維持されるため、新しいパートナーがそこに入り込むことができ、時間の経過とともに連携が維持されます。PKMζとKIBRAはそれぞれ単独では一生持続しませんが、互いに結合することで、記憶が一生持続するのを助けます。

この発見は、クリックが初めて指摘した難問、すなわち、あらゆる生体分子の寿命が比較的短いにもかかわらず、記憶がなぜ持続するのかという問題に挑むものです。「なぜこのようなことが起こるのか、非常に興味深く、洗練された答えが必ずあるはずです」とフェントン氏は述べました。「そして、その洗練された答えこそが、KIBRAとPKMζの相互作用という物語なのです。」

この研究は、研究者が棚上げにしていた疑問にも答えを与えている。サックター氏の以前の研究では、PKMζのレベルの上昇がシナプスと記憶を強化することが示されていた。しかし、この分子はどのようにしてニューロン内のどこへ向かうべきかを知ったのだろうか？「いつか理解できるかもしれない、と考えていました」とサックター氏は述べた。現在、研究者たちはKIBRAがPKMζを誘導するシナプスタグとして機能すると考えている。もしこれが事実なら、ニューロンには数千ものシナプスが様々な細胞と繋がっているにもかかわらず、特定の物理的な記憶痕跡に関与する特定のシナプスだけが強化される仕組みを説明できるだろう。

「これらの実験は、シナプスにおけるPKMζの活性維持にKIBRAが必要であることを非常に明確に示しています」と、カリフォルニア大学ロサンゼルス校の神経生物学者で、この研究には関与していないデビッド・グランツマン氏は述べています。しかし、シナプス強化は記憶の仕組みを説明する唯一のモデルではないため、これが必ずしも記憶の維持につながるわけではないとグランツマン氏は警告しました。

グランツマン氏自身の過去のウミウシ研究は、PKMζに類似した分子を破壊すると記憶が消去される可能性を示唆しているように見えました。「当初は記憶が消去されると考えていました」とグランツマン氏は言います。「しかし、その後の実験で記憶を復元できることが示されました。」これらの発見は、記憶が本当にシナプス結合の強度の変化として保存されているのかどうかを再考するきっかけとなりました。40年間シナプスモデルを研究してきたグランツマン氏は、最近、ニューロン内の分子が記憶を保存するという「分子符号化モデル」と呼ばれる別の見解を提唱しています。

記憶形成に続いてシナプスが強化され、PKMζがこのプロセスで主要な役割を果たすことには疑いの余地がないとグランツマン氏は考えているものの、PKMζ分子が記憶そのものを保存するかどうかは依然として不明だ。それでもグランツマン氏は、本研究が「KIBRAとPKMζがシナプス特異的な複合体を形成し、どちらの分子よりも長く持続するという証拠を示す」ことで、分子のターンオーバーやシナプス標的化といったシナプスモデルの課題のいくつかに取り組んでいることを強調した。

サックター氏とフェントン氏は、このタンパク質ペアが記憶の根幹を成すと考えていますが、記憶の持続を助ける他の因子がまだ発見されていない可能性も認識しています。PKMζがKIBRAの発見に導いたように、この複合体は彼らをさらに先へと導く可能性があります。

オリジナルストーリーは、数学、物理科学、生命科学の研究の進展や動向を取り上げることで科学に対する一般の理解を深めることを使命とする、 シモンズ財団の編集上独立した出版物であるQuanta Magazineから許可を得 て転載されました。