新型コロナウイルス感染症の免疫は、微小なヘルパーであるT細胞に依存している可能性がある

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SARS-CoV-2に感染したことがあるかどうかを知りたい場合、当然ながら血液検査を受けるのがよいだろう。これは、体がウイルスに遭遇したことを伝えるタンパク質である抗体を検出するもので、再び感染するのを防いでくれる可能性がある。しかし最近、Nature Medicine誌に発表された研究で、心配な合併症が報告された。中国・重慶の研究者らは、ウイルス検査で陽性反応が出たものの、罹患中に症状が出なかった（つまり無症状だった）37人を追跡調査し、定期的に血液検査を行った。その結果、これらの抗体は必ずしも長く持続するわけではなく、場合によっては2～3カ月後にはほとんど検出されなくなることもあった。抗体検査で陽性反応が出れば、この事態から逃れられると思っただろうか？そんなに単純ではない。結局のところ、 「単純」という言葉は、免疫学者が自分たちの分野を説明するのに決して使わない言葉なのだ。

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スウェーデンのカロリンスカ研究所の免疫学者マーカス・バガート氏も、同研究所の患者たちの間で同様のパターンに気づいていた。ウイルス検査で陽性反応を示した人がすぐに抗体を失ったり、抗体をまったく集めなかったりするケースだ。これはさほど驚くことではなかった。SARSから回復した患者も抗体が減っていたからだ。だが、体内の免疫反応で演奏する細胞のオーケストラの一部であるT細胞を研究しているバガート氏にとって、交響曲は不完全に思えた。SARSの研究は、抗体が減っても、ウイルスを認識する免疫細胞を保持する人がいることを示唆していた。こうした反応は何年も続くこともある。SARS-CoV-2の場合も、免疫反応の同様の側面が、免疫の仕組みやワクチンの設計方法に関係している可能性がある。「血液中に抗体が検出されないからといって、免疫反応がないわけではありません」とバガート氏は言う。

抗体は免疫の重要な要素であり、特にウイルスを構成するタンパク質に標的を定めて「中和」する抗体は重要です。抗体は標的に密着し、ウイルスが細胞に感染するのを防ぎます。優れたワクチンは、このような自然な防御機構を再現しようとします。「中和抗体こそが究極の目標です」と、デューク大学のワクチン研究者であるサリー・パーマー氏は言います。「ウイルスワクチンで、それを最終目標としていないものはほとんどありません。」

しかし、抗体レベルは免疫機能の一部に過ぎない。抗体は検出限界以下に減少することがあっても、完全になくなるわけではない。非常に低いレベルでも防御力を発揮する可能性がある。「ウイルスにさらされたときに重要なのは、いかに早く抗体を増強できるかだ」とパーマー氏は言う。これには、遭遇する新しい病原体についての知識を蓄える細胞軍団が関与する。ウイルス特異的抗体を出現させるB細胞や、感染細胞を死滅させる方法を学習できるキラーT細胞がある。ヘルパーT細胞は、このプロセス全体を調整する際に役立つ。「免疫反応には複数の部門がある」と、コロンビア大学で呼吸器ウイルスを研究している免疫学者のドナ・ファーバー氏は言う。「陸軍、海軍、空軍のようなものです」。1つの部門が機能停止しても、体が必ずしも細菌と戦う能力を失ったわけではない。

ワクチン研究者にとって、これらのヘルパーT細胞は特に興味深いものです。ヘルパーT細胞は部隊を結集し、抗体産生につながるプロセスを開始する役割を担うからです。しかし、これまでのところ、SARS-CoV-2と戦うために体が実際に準備を整える仕組みがヘルパーT細胞であるという証拠はないと、ペンシルベニア大学の免疫学者ジョン・ウェリー氏は述べています。これは、T細胞の反応は抗体レベルよりも測定がはるかに難しく、適切な種類の免疫細胞を選別するために大量の血液と精密に調整された機器が必要になるためです。「どの細胞、特にB細胞とT細胞が実際にウイルスを認識しているかに関するデータが不足しています」とウェリー氏は言います。「ノイズが多いのです。」

そのため、ワクチン開発者が本当に正しい方向に進んでいるのかどうかを見極めるのは困難だ。彼らの勘は、主に免疫系が他の病原体にどのように反応するかに基づいている。しかし、一部のウイルスは典型的なパターンを回避し、免疫反応を短絡させる。その最も悪名高い例はHIVだとウェリー氏は言う。HIVは、ウイルスに対する免疫反応を調整するT細胞そのものを攻撃する。SARS-CoV-2は既に、免疫反応の暴走を引き起こす傾向など、独自の紆余曲折を見せている。COVID-19に関しては、「特に重症例では、典型的な免疫反応は存在しない」とウェリー氏は言う。

しかし最近、SARS-CoV-2に対するT細胞とB細胞の反応に関する体系的な研究から、いくつかのパターンが浮かび上がってきています。ラホヤ免疫学研究所の研究者たちは最近、彼らが「平均的な」症例と考える、つまり発症はしたものの入院を必要としない人々のT細胞反応を調べました。 5月にCell誌に掲載された研究によると、被験者全員がヘルパーT細胞を発達させ、70%がキラーT細胞を発達させていることが分かりました。T細胞反応のレベルは、中和抗体のレベルとほぼ一致していることも分かりました。オックスフォード大学のチームによる最近のプレプリント論文を含む他の研究でも、同様の結論が出ています。

ウイルスを認識するT細胞、あるいは抗体さえも持っているだけでは、防御されているとは言えません。この点については、まだ解明すべきことがたくさんあります。しかし、ワクチンに関しては、今回の発見は朗報と言えるでしょう。「（ヘルパー）T細胞が強力な抗体反応を生み出す上で重要な要素となることが確認されました」とパーマー氏は言います。ワクチンでこのプロセスを再現しようとしている製薬会社にとっては朗報と言えるでしょう。

しかし、免疫学は決して単純なものではありません。ラホヤの研究グループの研究結果には、ちょっとした裏話がありました。SARS-CoV-2に曝露したことのない献血者からなる対照群でも、ウイルスを認識するT細胞が見つかったのです。研究者たちは、これらのT細胞が他のウイルスと「交差反応性」を示す可能性があると推測しています。例えば、風邪、特に他のコロナウイルスによる風邪を何度もひいたことがあるとします。そうすると、免疫系は他のウイルスタンパク質に対する経験に基づいて、この新しいウイルスを認識するように準備されている可能性があると研究者たちは示唆しています。

これらの特定のT細胞がSARS-CoV-2に対する有効な防御効果を発揮するかどうかはまだ判断できないと研究者らは警告している（実際、今のところはそれを総括的な警告としておこう）。しかし、交差反応性細胞はワクチンにも影響を及ぼす可能性があるとパーマー氏は言う。これらのT細胞は、ワクチン接種後に保有者が抗体産生を早期に開始できるのであれば、良い効果をもたらす可能性がある。一方、ワクチンがT細胞を刺激して誤った種類の抗体を産生させ、SARS-CoV-2に対するよりきめ細やかな反応を阻害してしまうと、逆効果になる可能性もある。

では、曝露した人々で抗体が弱まったり、全く現れなくなったりした場合はどうなるのだろうか？この疑問に答えるため、スウェーデンのバガート研究チームは少し異なるアプローチを採用した。COVID-19患者と2つの対照群（パンデミック開始前と開始後に検体を提供した献血者）に加えて、既知の感染者の世帯員も加えた。彼らは、これらの人々は症状が出たことがなく、検査も受けたことがなくても、一般の人々よりもウイルスに曝露した可能性が高いと推論した。

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他の研究者と同様に、バガート氏のチームは、感染していない人々において交差反応性T細胞を観察した。しかし、彼らはまた、これらのT細胞が認識するウイルスタンパク質の独特な配列を特定することで、このウイルスに特異的な反応も探した。これはパンデミック以前の献血者には見られなかった反応だ。「実際に（SARS-CoV-2に）感染した人は、ウイルスの複数の異なる領域に対して反応する傾向がある」とバガート氏は説明する。「彼らはより幅広い反応を示す」。パンデミック中に採取された数例の献血と、COVID-19患者の家族において、彼らはこの独特なT細胞反応を発見したが、抗体は検出されなかった。

この研究はまだ査読を受けていない。ファーバー氏は、この研究は小規模で不確実性も大きいと指摘する。交差反応性を完全に排除するのは難しい作業だ。「これが可能かどうかを評価するには、非常に大規模なコホート研究が必要だと思います」と彼女は言う。いずれにせよ、最初の注意点に戻ると、この結果はT細胞反応だけでCOVID-19に対する免疫が獲得されるとは示していない。しかし、バガート氏にとっては、潜在的な免疫を調査する際には抗体だけに頼るのではなく、それ以上の視点で検討することの重要性を示している。

浮上する疑問の一つは、抗体のみに基づいて感染率を推定する調査では、一部の症例が見逃される可能性があるということだ。感染が活発なときに検査を受けない人が多いため、抗体保有率は感染率の数値の代理として使われてきた。過小評価される可能性はあるとウェリー氏は言う。しかし、彼（と他の人々）は、カウントされない症例は比較的少ないと考えている。これまでのところ、スウェーデンのようにT細胞は現れるが抗体は現れない症例を特定した研究はわずかしかない。このパターンが別の集団に当てはまるかどうか、また血液検査が異なると異なる抗体反応が検出されるかどうかは判断が難しい。いずれにせよ、過小評価は、それらの人々全員が実際にウイルスから保護されていると仮定しているが、これは確立されたとは程遠い。T細胞が集団免疫への道だと思っている？当てにしてはいけない。

次のステップは、この大きな疑問、つまりこれら全てが免疫防御にとって何を意味するのかという問いに答えることです。その答えは、COVID-19から回復した人々の免疫反応をプロファイルし、再感染の有無をモニタリングする縦断的研究から得られるかもしれません。あるいは、パーマー氏によると、より多くのワクチン候補がこの夏に有効性試験に入り、ワクチンが防御効果を発揮する人々、あるいは発揮しない人々の免疫システムがどのように機能するかに関するデータが大量に生み出されるので、それよりも早く答えが得られるかもしれません。「ワクチン接種者の100%を防御できないのであれば、なぜ失敗があったのかを突き止める必要があります」と彼女は言います。

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