アストラゼネカのコロナワクチンデータは不十分

3つ目のコロナウイルスワクチンの開発企業は月曜日、臨床試験で良好な結果を発表し、またしても興奮気味の報道が相次いでいる。オックスフォード大学の研究機関、そのスピンアウト企業であるVaccitech、そして製薬会社アストラゼネカの提携によって開発されたこのワクチンは、凍結保存の必要がなく、ビオンテックとファイザー、そしてモデルナが製造する高効能ワクチンよりも安価で製造が容易になるという。実際、ニューヨーク・タイムズ紙の当初の記事によると、 オックスフォードとアストラゼネカのワクチンは「130万人以上が死亡したパンデミックの抑制に役立てるため、世界中で大きな期待が寄せられるだろう」という。

素晴らしいニュースのように聞こえるだろう？アストラゼネカ社による月曜日のプレスリリースでは、「（ワクチンが）有効であるという説得力のある証拠」が提示されているとサイエンス誌は述べている。しかし、誰もが納得したわけではない。このニュースを受けてアストラゼネカ社の株価は実際に下落し、ある投資銀行の分析では「この製品は米国で認可されることはないだろう」と結論付けられている。STAT Newsでは、アンソニー・ファウチ氏が結論を出す前にもっとデータを見る必要があると警告した。懐疑論者が懸念するのには十分な理由がある。今週の「有望な」結果は、11月に耳にしてきた他の結果とはまったく異なり、そこから導き出された主張は非常に不確かな科学に基づいている。

問題は、月曜日の発表が、BNT-ファイザー社とモデルナ社のワクチンに関する以前の速報とは異なり、単一の大規模第3相臨床試験の結果を示していなかったという事実から始まる。オックスフォード・アストラゼネカ社のデータは、5月に開始された英国と6月末に開始されたブラジルの2つの別々の研究から得られたものだ。これら2つの研究は、互いに大きく異なっていた。例えば、試験全体で標準化された投与計画がなく、実験的なCOVIDワクチンを接種しないボランティアに同じ「対照」注射を提供していなかった。十分に強力な結果を得るために、2つの試験のデータを組み合わせる必要があった可能性があるという事実は、最初の危険信号となる。

アストラゼネカを含む大手ワクチンメーカーが9月に科学的厳密性と誠実性の誓約を発表し、「FDAなどの専門規制当局の要件を満たすように設計および実施されるフェーズ3臨床試験で安全性と有効性を実証した後」にのみ、製品の承認または緊急使用許可を申請することを約束したことを考えてみよう。ここでの文言に注目してください。これらの企業は、十分なデータを得るために複数の個別の臨床試験を組み合わせて有効性を実証したと主張するかもしれないとは示唆していませんでした。彼らはフェーズ3試験、つまり1つの大規模な試験を使用すると述べていました。しかし、アストラゼネカはすでにこのデータに基づいてカナダでの承認を申請しており、英国、ヨーロッパ、ブラジルでも同様のことを行う計画です。同社はまた、米国での緊急使用許可を申請するためにこのデータを使用するとも述べています。

米食品医薬品局（FDA）の新型コロナウイルス感染症ワクチンに関するガイダンスでは、中間解析に基づく緊急使用許可を認めていますが、同じ文書では、これは「プラセボ対照試験」における最低限のワクチン有効性によって裏付けられなければならないとされています。繰り返しますが、これは試験のことです。BNTファイザー社とモデルナ社はまさにこれを実行しました。両社は、FDA承認済みの試験計画書（試験プロトコル）を数週間前に公開し、中間解析をいつ実施するか、そしてその結果にどの程度の確実性を持たせるかを決定するために使用する計算方法と統計ルールの詳細を示しました。BNTファイザー社がFDAとの協議の結果、この計画に変更が生じたとき、BNTファイザー社はその理由を説明し、更新されたプロトコルを公開しました。これは科学的な厳密さであり、非常に重要です。ワクチンメーカーが結果が出る前にルールを明確にしておけば、私たちは彼らの研究成果を確認し、最終的に彼らが私たちに伝える内容に自信を持つことができます。彼らがデータを恣意的に選別していないことを確信できるのです。

しかし、オックスフォード大学とアストラゼネカ社の話は大きく異なる。おそらく、両社がデータを統合した2つの試験のどちらも、単独ではワクチンの有効性について明確な答えを出すことはできなかっただろう。さらに悪いことに、オックスフォード大学とアストラゼネカ社は、それぞれの試験における特定のサブグループの結果のみを報告した。（この点について考察すると、選択された2つのサブグループには、ブラジルの試験の参加者のおそらく半数が含まれない。）一方、両社の重要な主張の一つは、1回目の接種でワクチンの半量を投与し、2回目で標準量を投与することで、より良い結果が得られたというものだが、どちらの試験もこの仮説を検証するようには設計されていなかった。実際、半量/全量投与という選択肢は当初は誤りであり、研究対象者の一部に通常高い副作用発生率が見られなかったことで初めてその誤りが発覚したことが明らかになった。

プレスリリースでは投与量が中心であるにもかかわらず、説明されていない投与量の問題が他にもあった。これらの治験には多くの異なるレジメンがあり、英国の研究では24以上の群があり、つまり、ボランティアは年齢、ワクチンの投与量、投与時期に応じて、その数のグループに分けられた。投与量は、含まれる変異ウイルス粒子の数で測定され、開発者は標準投与量を5×1010^ウイルス粒子と決定した。しかし、英国の治験の多くの群、およびブラジルの治験でワクチンを接種したすべての人について、公開されている治験情報では、標準投与量は3.5～6.5×1010^ウイルス粒子の間である可能性があることが示されている。この範囲の下限は、投与量の半分とそれほど変わらない。

オックスフォード・アストラゼネカは、なぜ単一の大規模試験のデータではなく、この寄せ集めの分析結果しか得られなかったのだろうか？結局のところ、このワクチンはBNT-PFizer社やモデルナ社のワクチンよりも先に第3相試験に入っていた。しかし、試験が始まった英国では、新型コロナウイルス感染症の流行がちょうど収束しつつあった。つまり、結果が出るのは非常に遅いということだ。

1か月後、ブラジルでワクチンの2度目の第3相試験が開始されました。これは医療従事者を対象としたもので、英国の試験対象者よりも新型コロナウイルス感染症に曝露するリスクがはるかに高かったためです。しかし、2つの試験には他にも重要な違いがありました。例えば、英国では、実験的な新型コロナウイルス感染症ワクチンを接種しなかったボランティアには髄膜炎菌ワクチンが投与されましたが、ブラジルでは、比較対象群にはプラセボとして生理食塩水が投与されました。

一方、BNT-ファイザーとモデルナは7月の同日に、新型コロナウイルスワクチンの第3相臨床試験を開始した。両社とも当時3万人のボランティアを対象とした臨床試験を計画しており、FDAの承認も得ていた。その後、オックスフォード-アストラゼネカも米国で3万人規模の臨床試験を実施すると発表した。

しかし、オックスフォード・アストラゼネカのワクチンに関する研究は、すぐに他社に遅れをとることになった。米国での治験はFDAの承認を得たものの、被験者の募集が開始されたのは8月末だった。そしてそのわずか1週間後、英国での治験で発生した重篤な有害事象をFDAが調査するため、治験は一時停止された。被験者がなぜ体調を崩したのかは不明だったが、FDAがオックスフォード・アストラゼネカの米国での治験再開を許可したのは10月23日だった。その時点では、治験のプロトコルは公表されていた。プロトコルによると、ワクチンは1カ月間隔で2回の標準投与量で接種する計画で、プラセボの生理食塩水注射を受ける人1人につき、2人にワクチンを接種することになるという。

11月末がやってきました。BNT-ファイザーとモデルナは、パンデミック下で大規模なワクチン試験を迅速に実施する方法について、見事な手本を示しました。一方、オックスフォード-アストラゼネカは、今のところ、検討可能な小規模な試験をいくつか用意しているだけです。

しかし、まだ危険信号が残っています！先週、オックスフォード・アストラゼネカ社は英国での治験開発の初期段階からの結果を発表しました。この論文には、付録として英国での研究の治験プロトコルが含まれていました。その文書の奥深くに、記者や評論家が見落としていたと思われる、驚くべき提案がありました。「主要評価項目の中間解析および主要解析」と題されたセクションで、治験実施者は、3つの異なる大陸でそれぞれ異なる方法で実施された4つの臨床試験（そのうち第3相試験は半分のみ）のデータを組み合わせて解析する計画を概説していました。計画によると、この4つの試験から被験者の結果を抽出し、それらをまとめてメタアナリシスと呼ばれる手法で解析するというものでした。

付録には、いつこの計画になったのかは記載されていません。オックスフォード・アストラゼネカのチームがこの計画に従ったかどうかさえも分かりません。実際、現時点では、これらの研究者がどれだけの解析を行い、どのデータに基づいて解析を行ったのかを知ることは不可能です。これは科学的に見て、警告灯が点滅しているようなものです。（ここでも、この研究をBNT-ファイザーとモデルナの試験と比較すると有益です。これらの試験では、解析内容が事前に明確に示され、誰もが確認できました。）確かなことは、月曜日にオックスフォード・アストラゼネカが、英国とブラジルの2つの試験のボランティアのみを対象とした別の中間解析結果を発表したということです。