世界初のCRISPR医薬品はスロースタート

デショーン・「DJ」・チョウさんは、人生を変えるかもしれない治療を受けるまで1年間待ちました。19歳の彼は鎌状赤血球症という病気を持って生まれました。この病気は、赤血球が三日月形になり、粘り気のある状態になるものです。奇形化した赤血球が蓄積して血管を塞ぎ、体の各部への酸素供給を遮断し、激しい痛みを引き起こします。この病気は米国で約10万人が罹患しており、そのほとんどが黒人です。

高校生になると、チョウさんは痛みがどんどん頻繁になり、しょっちゅう入院するようになりました。学校も、誕生日パーティーも、友達とのお泊まり会も欠席しました。痛みが何日も続くこともありました。「まるで体が燃えているみたい」と彼は言います。

1年前、彼は長年の痛みとの闘いに終止符を打つ可能性のある「カスゲビー」という新しい治療法を知りました。これは、ノーベル賞を受賞した遺伝子編集技術「クリスパー」を用いた初の承認薬です。チョウ氏は12月5日、ロサンゼルスのシティ・オブ・ホープがんセンターでカスゲビーの投与を受けました。彼は、2023年12月の承認以来、米国でこの治療を受ける最初の患者の一人です。また、今年1月には、関連する血液疾患であるベータサラセミアの治療薬としても承認されました。

製造の複雑さ、保険適用の遅れ、そして患者のための膨大な準備期間のため、米国ではCasgevyの市販開始以来、投与を受けた人はほとんどいません。この導入の遅れは、最先端の治療法を商品化し、患者に届けることの複雑さを浮き彫りにしています。鎌状赤血球症の別の遺伝子治療薬であるLyfgeniaも昨年12月に承認され、9月に最初の患者が投与されました。Bluebird Bio社製のLyfgeniaは、この疾患の治療に新たな遺伝子を導入する古い技術を用いています。

キャスゲビーを開発したバーテックス・ファーマシューティカルズとクリスパー・セラピューティクスは、これまでに何人の患者がこの治療を受けたかを公表していない。WIREDは、本記事の公開時点でキャスゲビーの投与を承認されている全米34病院すべてに連絡を取った。回答を得た26病院のうち、ワシントンD.C.のシティ・オブ・ホープ病院とチルドレンズ・ナショナル病院のみがキャスゲビーを投与したと回答した（3病院はコメントを拒否し、他の5病院は複数回の問い合わせに回答しなかった）。チャウ氏はシティ・オブ・ホープ病院での最初の鎌状赤血球症患者であり、チルドレンズ・ナショナル病院ではベータサラセミア患者が治療を受けている。複数の認可施設は、2025年初頭にキャスゲビーの点滴を開始する予定だとWIREDに語った。

「この薬を投与するプロセスは、ただ錠剤を飲むのとは全く異なります」と、シティ・オブ・ホープでチョウ氏の血液腫瘍内科医を務めるレオ・ワン氏は語る。これは、患者の幹細胞を採取・編集する単回療法である。患者にとっては、幹細胞を採取する前に厳しい化学療法を受け、その後1ヶ月間入院することになる。

これは困難ではあるものの、人生を変えるような治療法です。臨床試験でCasgevyを投与された42人の患者のうち、3人を除く全員が少なくとも1年間、疼痛発作を起こさずに過ごしていることが、Vertex社の最新データから明らかになりました。治療を受けた患者の平均無疼痛期間は2年半以上で、中には5年経過した患者もいます。

「大きな関心と大きな期待が寄せられています」と、米国鎌状赤血球症協会の最高医療責任者、エドワード・ドネル・アイビー氏は語る。「鎌状赤血球症にとって、まさに新時代の幕開けです」。しかし、こうした期待と関心は、まだ需要の急増にはつながっていない。

（長い）プロセスを信頼する

チャウさんと両親は、カスゲヴィ博士の承認を聞き、当初この治療を提供していた9つのセンターのうちの1つであるシティ・オブ・ホープに連絡を取りました。彼らは治療のリスクと副作用について学び、この治療を受けるには長期の入院が必要になることを理解していました。それでも、チャウさんは治療を続ける覚悟ができていました。

しかし、他の患者にとっては、決断はそれほど容易ではない。遺伝子操作を伴う新技術に対する警戒感があり、多くの黒人患者は歴史的な偏見と差別のために医療制度との良好な関係を築けていない。「医療界は、マイノリティ集団に対する長年にわたる不信感を蓄積してきた」とワン氏は言う。

また、多くの患者は、カスゲビーの投与にこれほど長いプロセスが必要であることを認識していません。「患者は、それが幹細胞移植のように見えること、そして実際に受けるのと同じ感覚だということを必ずしも知りません」とワン氏は言います。「患者は驚いてしまうかもしれません。」

骨髄移植または幹細胞移植は鎌状赤血球症の治癒に有効であり、数十年前から行われてきました。Casgevy法と同様に、これらの移植には化学療法と数週間の入院が必要ですが、幹細胞はドナーから採取されます。移植を受けるには患者の遺伝子が極めて適合している必要があり、鎌状赤血球症患者のうち適格なドナーがいるのはごく一部です。Casgevy法は、はるかに多くの患者に疼痛発作のない未来を提供し​​ます。

チョウさんは3月にシティ・オブ・ホープの医師と初めて面会しました。5月に保険会社がキャスゲヴィさんの治療を承認すると、医師たちは彼の幹細胞採取を開始できるようになりました。患者は骨髄から血流へ幹細胞を移動させる動員薬を服用します。その後、アフェレーシスと呼ばれる方法で、機械が幹細胞を採取・分離します。

「細胞採取自体は非常に複雑なプロセスです」と、カスゲビー氏の公認治療センターであるウィスコンシン小児病院の小児血液腫瘍専門医、ジュリー・アン・タラノ氏は言う。同病院は2025年に患者からの細胞採取を開始する予定だ。

鎌状赤血球症患者にとって、血液成分採取は危険な場合があります。機器内で血液が凝固し、脳卒中を引き起こす可能性があるためです。そのため、患者はまずドナーからの輸血を受け、鎌状赤血球のレベルを下げる必要があります。1回の採取には最大1週間かかる場合があり、カスゲビーを作るのに十分な量の細胞を得るには複数回の採取が必要になることもあります。チョウさんは4回の採取に耐えなければなりませんでした。

細胞は直ちにVertex社に送られ、製造が開始されます。この段階で、患者の細胞はCrisprを用いて編集されます。鎌状赤血球症は、体全体に酸素を運び、赤血球の色を決める物質であるヘモグロビンを生成する遺伝子のエラーによって発症します。Casgevyに用いられた編集は、体が幼少期に自然に抑制してしまう、健康な代替ヘモグロビンの生成を活性化します。この遺伝子編集は永続的であるため、研究者たちはその効果が数年、あるいは数十年も持続することを期待しています。

細胞を採取してからCasgevyを製造するまで、最大6ヶ月かかる場合があります。Vertexは、細胞の純度と正しい編集が含まれていることを確認する必要があります（Crisprでは、オフターゲット編集や意図しない遺伝子編集が行われる可能性があります）。Vertexは、需要の増加を見込んでCasgevyの製造能力を増強しています。細胞の準備が整い次第、病院へ返送されます。

人生は保留中

プロセスの次の段階は、患者と家族にとって最も大きな不安となる部分です。編集された幹細胞のためのスペースを骨髄内に確保するために、患者は高用量の化学療法を受けなければなりません。化学療法は、脱毛、口内炎、倦怠感、嘔吐、その他の不快な副作用を引き起こす可能性があります。

「これは難しい治療です」と、ワシントンD.C.にある国立小児病院の血液・骨髄移植プログラムの部門長、デビッド・ジェイコブソン氏は語る。「かなり激しい治療で、患者さんは重篤な状態になることもあります。」子どもは体がより回復力があり、臓器もより健康であるため、大人よりも化学療法への耐性が高い傾向がある。

化学療法は短期的な副作用に加え、不妊症につながる可能性があります。将来子供を持ちたいと考えている人にとっては、卵子または精子を凍結することになります。しかし、思春期を迎えていない患者にはその選択肢はありません（Casgevyは12歳以上を対象としています）。Vertex社は、民間保険に加入している患者が不妊治療サービスを利用できるよう支援するとしていますが、連邦法ではメディケイド加入者への同様の支援は禁じられています。これは、Casgevyの使用が金銭的なインセンティブとみなされるためです。

チョウさんは自身の生殖能力に賭けました。彼は1月上旬から中旬まで入院し、幹細胞が骨髄に移動し、新しい健康な赤血球を作り始めるまで待機します。それまでは患者の免疫システムが弱体化しているため、感染症などの合併症のリスクが特に高くなります。

学校に通ったり仕事をしたりしている患者にとって、通院や入院にかかる時間は大きな懸念事項です。医師によると、多くの患者がこの治療法に興味を持っているものの、他に大きな出来事がない時期に治療を始めることが重要とのことです。「実質的に、人生の1年間を中断することになります」とタラノ氏は言います。

チョウにとって、終わりは見えてきた。「長い道のりでした」と彼は言う。彼は今後数週間、病院のベッドでラップミュージックを作曲して時間を過ごすつもりだ。

ヤコブソン氏は、カスゲビーの需要は時間とともに、特に患者が成功例を耳にするにつれて高まっていくだろうと楽観視している。「患者数は増えると思いますが、低強度化学療法でこの治療法を実現する方法が見つかるまでは、すべての患者にとって選択肢になるとは思えません」と彼は言う。「今のところ、鎌状赤血球症の2歳児や3歳児全員がカスゲビーを使えるようになる段階には至っていません。5年後、10年後には、すべての人に治療薬が行き渡る素晴らしい未来が待っているでしょう。」

220万ドルの医薬品を届ける

舞台裏では、病院は Casgevy の提供を開始するために独自の問題に取り組んできました。

「今になってようやく、センターはこれをよりスムーズに提供するためのインフラをすべて整えた」と、米国で最初にカスゲビー治療を提供した9施設のうちの1つであるシカゴ大学医学部の小児幹細胞・細胞治療プログラムのディレクター、ジェームズ・ラベル氏は言う。

病院はまず、細胞採取を実施できるかどうかを確認するための評価を完了する必要があります。その後、Vertex社と契約を締結し、製造のための患者細胞の採取と輸送、そしてCasgevyの受入れと保管（投与前）について規定します。この契約には通常、数ヶ月かかります。

病院は保険の問題にも直面しています。カスゲビーは220万ドルの薬で、これは薬代だけで、投与に至るまでの患者の多くの通院費用や、投与後の入院費用は含まれていません。病院は多くの場合、まず薬を購入し、投与後に患者の保険から払い戻しを受けます。カスゲビーなどの高価な薬の場合、病院は多額の初期費用を負担することになります。「医療制度がこれらの非常に高額な薬をどう吸収するかという大きな問題があります」とラベル氏は言います。

フィラデルフィア小児病院の細胞治療・移植部門主任、ステファン・グルップ氏は、医師は患者に代わって保険会社からシングルケース契約（単一ケース契約）を締結する必要があるだろうと述べています。これは、保険会社が薬剤自体の費用だけでなく、治療過程全体を通して患者が必要とする医療サービスも負担することを保証する契約です。

保険会社はカスゲビーの治療をカバーし始めているが、患者が保険適用対象であることを証明するためには膨大な書類手続きと文書が必要であり、保険の承認には何ヶ月もかかることがあるとグルップ氏は述べている。

州のメディケイド制度への対応もまた課題です。すべての州に認可された治療センターがまだ設置されているわけではありません。一部のメディケイド制度では、患者が州外で治療を受けることを許可していますが、承認までに時間がかかる場合があります。メディケア・メディケイド・サービスセンター（CMS）が主導する新たな支払いプログラムは、アクセスの改善を目指しています。この任意参加のプログラムでは、Casgevyを投与された患者の転帰が改善したかどうかに応じて、Vertex社は州から支払いを受けます。

キャスゲヴィの出だしは遅かったものの、バーテックスのエグゼクティブ・バイスプレジデント兼最高執行責任者（COO）であるスチュアート・アーバックル氏は、WIREDの電子メールによる声明で「商業化の初年度が好調だったことを大変嬉しく思っています」と述べた（同社は本記事の取材を断った）。

キャスゲヴィが痛みを完全に消し去ってくれるかどうかはチョウ氏には分からないが、少なくとも入院せずに済むことを願っている。彼は今、スノーボードに挑戦できる未来を思い描いている。寒さで痛みが急に襲ってくるため、これまでは絶対にできなかったことだ。今は音楽を作り続け、友達ともっと会いたい。今後のことについては、「すべては神様の御手に委ねられています」とチョウ氏は語る。