奇跡ではない薬がパンデミックの抑制に役立つかもしれない

パンデミック発生初日にワクチンが利用可能になることは、少なくとも地球上の大多数の人々にとっては決して不可能だった。しかし、致死的な呼吸器感染症において機能不全を引き起こす細胞メカニズムそのものに作用すると思われる、安価なジェネリック医薬品は既に存在していた。これらの医薬品を数百カ国に供給するために必要なサプライチェーンは既に整備されていた。そして、ジェネリック医薬品は既に安全性が確認されていたため、もし1つ、あるいは複数の医薬品が効果的であることが証明されれば、新薬に伴う予期せぬ副作用のリスクなしに、直ちに導入することができた。

ある薬は血管の内壁を覆う繊細な細胞を強化し、肺への体液の漏出を減らすかもしれない。別の薬は過剰な免疫反応を抑え、3つ目の薬は全身の代謝機能を高めるかもしれない。ウイルスは攻撃を続けようとするが、ロープにもたれかかる屈強なボクサーのように、体はもう1ラウンド耐え、自身の免疫システムが勝利するまで持ちこたえるだろう。

妻と共にフランス東部の田舎に住むアメリカ人のフェドソン氏は、このアイデアを思いついて以来、文字通り荒野で声を上げてきた。WHOやCDCの職員と何度も自分のアイデアについて話し合ってきたという。民間の慈善団体にも働きかけ、次々と科学論文や「読者への手紙」を執筆し、自分のアイデアを検証するための実験を呼びかけてきた。

一部のジェネリック医薬品は、人口統計や実験室研究に基づくと有望に見えますが、フェドソン氏の計画が実際に人命を救うことができるかどうかを判断できるランダム化臨床試験は未だ実施されていません。約1ヶ月前までは、フェドソン氏の考えに関心を持つ人はほとんどいませんでした。ところが昨年末、フェドソン氏がローザンヌを歩いた記憶に残る出来事から約15年後、中国中部で謎の呼吸器疾患による死者が出始めました。

フェドソン氏は、ワクチンや抗ウイルス薬が間に合うように入手できない可能性が最も高い発展途上国を念頭に、ジェネリック医薬品を用いて人体に作用することでパンデミックと闘う計画を練っていた。しかし、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が世界を襲う中、容易に入手できるジェネリック医薬品が人命を救うことができるかどうかという問題は、あらゆる国で新たな喫緊の課題となっている。ワクチンの開発には18ヶ月以上かかると言われており、既存の抗ウイルス薬の有効性は、多くの抗ウイルス薬が精力的に研究されているものの、ほとんどが未解明である。ここ数週間、多くの著名な研究者が、フェドソン氏が長年議論してきたジェネリック医薬品がCOVID-19との闘いに役立つかどうかについて、公に議論している。

アンジオテンシン受容体拮抗薬として知られる血圧降下薬や糖尿病治療薬メトホルミンと同様に、これらの薬は奇跡的な治療薬とは程遠いものです。むしろ、奇跡的な治療薬とは正反対と言えるでしょう。これらは古くから研究されてきた分子です。もし新型コロナウイルス感染症に少しでも効果があるとしても、その効果はおそらくわずかなものでしょう。しかし、そのわずかな効果が、何万人もの人々の生死を分ける可能性があります。

科学界の中には、フェドソン氏の考えに賛同する者もいる。「私の直感では、結局のところ、呼吸器系の危機を軽減する簡単な治療法があれば、死亡率を下げるのに必要なのはそれだけかもしれない」と、世界で最も著名な免疫学研究者の一人であるイェール大学のルスラン・メジトフ氏は言う。「こうした考えが真剣に受け止められていないのには、科学的な根拠があるとは思えません」

フェドソン氏は、正しい答えに辿り着くには、問いを正しい形で組み立てなければならないとよく言います。2004年の記憶に残るウォーキング以来、彼が主張し続けている重要な問いは、ワクチンや抗ウイルス薬を持たない地球上の大多数の人々が、パンデミックの初日に何を頼ることができるかということです。新型コロナウイルス感染症による死者数が増加し、効果的な治療法の必要性がますます切実になるにつれ、もう一つの重要な問いが無視できなくなっています。それは、私たちは最初からデビッド・フェドソン氏の言うことに耳を傾けるべきだったのか、ということです。

がん科学において、フェドソンが疾患と、それが存在する体の組織とを区別した考え方は、「種と土」という比喩で説明されることがある。この表現は、19世紀の英国人医師スティーブン・パジェットに由来するとされる。彼は転移性乳がんの患者の記録を調べていた際、奇妙な点に気づいた。パジェットは、乳がんは他の臓器よりも特定の臓器に転移する可能性がはるかに高いことに気づいた。パジェットが調べた735のがん症例のうち、241件は肝臓に転移していたが、脾臓に転移したのはわずか17件だった。乳がんは骨に転移することが多いが、手足の骨に転移することは決してないようだった。「植物が種をまき始めると」と、パジェットは自身の研究結果に関するランセット誌の短い記事に記している。「その種はあらゆる方向に運ばれるが、相性の良い土壌に落ちた場合にのみ生き残り、成長できるのだ。」

パジェットは癌を「種子と土壌」という観点から捉えた最初の人物だったかもしれないが、この比喩は19世紀後半の新興細菌学者の間で既に使われていた。種子は癌ではなく、細菌、つまり当時ドイツ人科学者ロベルト・コッホが次々と病気と結びつけていた、新たに発見された桿菌だった。パジェット自身の論文には、彼の癌に関する発見は、目に見えない微生物がどのように私たちの体内に広がるのかという考察によって支えられていたと記されている。パジェットが書いた「結核の病変」は、「種子が土壌に依存していること」も明らかにした。

しかし、20世紀の感染症専門医は、がん研究者と同様に、土壌の状態についてほとんど考察しませんでした。土壌中心の考え方に対する偏見は、パジェットの1889年の論文にも見受けられます。「がんの病理学における最良の研究は」種子の性質を研究する者たちによってなされたのです。パジェットは「彼らは科学的な植物学者のようなものだ」と記しています。土壌が病気の進行に何らかの役割を果たしたかどうかを判断するために記録を精査するだけのパジェットのような人物は、単なる「耕作者」に過ぎませんでした。

感染症が未だ謎に包まれていた19世紀、医師たちは土壌を耕すことしかできませんでした。感染症を防ぐため、人々は衛生状態を保ち、適切な栄養を摂るようにと指導されていました。しかし20世紀初頭には、新たなメタファーが登場していました。パジェットが癌の数を数えることに精を出していたまさにその頃、著名なドイツ人科学者パウル・エールリッヒは、体内の特定の侵入者を狙い撃ちしようと、動物に化学染料を注射していました。エールリッヒは彼の精密兵器を「魔法の弾丸」と呼び、このメタファーは以来、科学者たちの想像力を掻き立て続けています。1909年、彼が梅毒を撃ち抜く弾丸を発明した時、「種子と土壌」という概念は巻き添え被害に遭いました。狙撃兵の時代に、誰が卑しい農夫になりたがるでしょうか？

ウイルスを標的にするのではなく、体そのものを治療するというフェドソン氏の考えは、土壌に着目した考え方だった。彼が過去の世代から受け継いだ考えに立ち返ったのは、単なる偶然ではないかもしれない。フランスのオーヴェルニュ＝ローヌ＝アルプ地方にある彼の家は、300年以上の歴史を持つ。自宅の書斎で仕事をしながら顔を上げると、窓からモンブランの山頂が見える。

フェドソン氏は今日に至るまで、ジェネリック医薬品を用いて体内の反応（研究者が「宿主反応」と呼ぶもの）を標的にパンデミックと闘うという自身のアイデアに、なぜほとんど誰も興味を示さないのか理解できない。彼がこのアイデアについて語る時、ほとんど一文ごとに苛立ちが滲み出る。「なぜ私たちは、既に持っているものを活用しようとする想像力を持てないのか、私には全く理解できない」と彼は言う。

少なくとも説明の一部は十分に明確だ。フェドソンの考えは直感に反しており、銃乱射犯を止めるには反撃するのではなく、銃撃犯の弾が尽きるまで防弾チョッキを着用することだと人々に教えるようなものだ。重症患者で新しい治療法を試験するのは困難であり、ジェネリック医薬品で巨額の利益を上げる製薬会社はないため、このアイデアを試験する経済的インセンティブはない。イェール大学のメジトフ氏によると、もう一つの障害は「臨床科学全般の惰性」だという。

感染症による急性呼吸器疾患の治療薬として試験されてきたジェネリック医薬品の一種であるスタチンが、効果がまちまちであることも、フェドソン氏の訴えを助長している。「損傷した肺に対するスタチンの臨床試験データは期待できるものではありません」と、トロント大学で肺血管の内皮細胞が感染症にどう反応するかを研究しているウォーレン・リー氏は述べている。

フェドソン氏は、スタチンは公平な評価を受けていないと依然として考えている。スタチンが役に立たないという証拠としてしばしば引用される研究は、すでに数日間人工呼吸器を装着していた患者を対象に行われたものだと彼は指摘する。「これらの患者は、まさに遺体安置所行きの危機に瀕していたのです」と彼は言う。

それでも、COVID-19の状況下では、フェドソン氏はアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）にさらなる期待を寄せている。これは、ARBが血管と肺組織の間の細胞バリアの維持に役立つというエビデンスに基づくものだ。中国で行われた予備的な観察研究によると、高血圧の高齢者で感染時に既にARBを服用していた人は、ARBを服用していなかった人よりも予後が良好だったことが示唆されている。

確かに、こうした研究は効果の確かな証拠とは程遠い。せいぜい、どの薬剤が臨床試験に値するかというヒントを与えるに過ぎない。フェドソン氏は、適切なランダム化比較試験が実施されれば、最も効果的な治療法は複数のジェネリック医薬品の併用療法になるかもしれないと考えている。心血管疾患の研究では、スタチンとARBの併用療法は、どちらか一方を単独で治療するよりも効果的であることがしばしば示されていると彼は指摘する。

フェドソン氏のフラストレーションはさておき、彼の物語で最も驚くべき点は、彼の考えが公衆衛生界で受け入れられなかったことではなく、裏口から主流の学術科学に滑り込んだことかもしれない。フェドソン氏は知らなかったが、引退後、世界の保健当局を飛び回る虻として過ごしていた頃、ジャネル・エアーズという大学院生がスタンフォード大学の微生物学・免疫学研究室で実際のハエを研究することで、同様の考えに至っていた。

エアーズ氏は現在、ソーク研究所の生理学者として活躍しています。彼女の研究室は、ホットピンクの装飾で目立っています。エアーズ氏が好むホットピンクの口紅とゴム手袋とマッチしています。彼女はまず、異なる遺伝子変異を持つ数千匹のショウジョウバエに細菌を注入し、どれが最も長く生き残るかを調べることから始めました。すると、2匹のショウジョウバエの体内の細菌の量は同量であったにもかかわらず、一方のショウジョウバエがもう一方のショウジョウバエよりも長く生き残るケースがいくつかありました。エアーズ氏は、これらのショウジョウバエが免疫機能に関する同じ遺伝子を持っていることを知っていたため、そのような遺伝子ではショウジョウバエの寿命の違いを説明できないことを知っていました。

エアーズは答えを求めてハエのゲノムを精査した。そして、免疫学に関する私たちの理解を覆す発見をした。長生きするハエは細菌と戦う能力が優れていたのではなく、むしろ細菌と共存する能力に優れていたのだ。長生きするハエは、体内の病原体が破壊的な活動を続ける中でも、組織の損傷を最小限に抑え、身体機能を維持できる遺伝子を持っていた。つまり、彼らの免疫システムは病的な打撃に耐えることができたのだ。

エアーズは2008年に研究結果を発表しました。ほぼ同時期に、少数の研究者も同様の研究結果に達していました。感染への耐性が進化に根付いた防御戦略であるという考え自体は、全く新しいものではありませんでした。植物学者の間では既によく知られていました。多読の習慣で知られるエアーズは、19世紀後半に植物学者たちが、一部の小麦作物が他の作物よりも赤さび病と呼ばれる菌類に対して不思議なほど耐性があることを発見していたと指摘しています。新たな発見は、同じ現象（エアーズは現在「疾患耐性」と呼んでいます）が動物にも起こるというものでした。

パジェットの二分法において、エアーズは科学的植物学者と農夫を兼ね揃えた存在であり、「種子」の専門家でありながら「土」に戻った人物である。彼女の研究の多くは、細菌や栄養素がどのようにして体の自然な耐性機構を強化し、危険な感染症を許容できるものにするのかを解明することに焦点を当てている。（エアーズが2018年に権威ある助成金を獲得した際、ある新聞は「ソーク研究所の科学者ジャネル・エアーズに100万ドルの賞金、微生物の敵と友好関係を築く」という見出しを掲げた。）

エアーズ氏が疾患耐性という概念に辿り着いた時、彼女は発展途上国におけるウイルスのパンデミックに焦点を当てていたわけではない。また、フェドソン氏の想像力を掻き立てたジェネリック医薬品の研究もしていない。しかし、エアーズ氏は世界的な健康問題の最前線に立ってはいないものの、自身の研究を科学的な抽象概念とは考えていない。2015年、彼女は敗血症で父親を亡くした。敗血症は細菌感染症であり、現在多くの新型コロナウイルス感染症患者の命を奪っているのと同じタイプの致命的な免疫反応を引き起こす。彼女の研究の目的は人命を救うことであり、新型コロナウイルス感染症に対する彼女の考え方はフェドソン氏の考え方と完全に一致している。

彼女は、生理機能をサポートし、患者が感染に耐えられるよう「時間を稼ぐ」治療法を期待している。「現在、酸素や人工呼吸器といった支持療法でこれを行っています」とエアーズ氏は指摘する。ウイルスではなく、患者の体そのものを標的とする薬剤も同様の作用を持つ可能性がある。

フェドソン氏とエアーズ氏は、別の点でも意見が一致している。私たちの体の回復力を高める方法を議論する際には、代謝機能の重要性を深く理解する必要がある。エアーズ氏が言うように、「私たちは、代謝が疾患耐性を左右する要因であることを発見しつつある」のだ。現時点では、新型コロナウイルスのウイルス量を同じ量保有する2人が、なぜ感染の経過が劇的に異なるのかを説明できる人はいない。生物学的な説明は多岐にわたる。健康な若年成人の多くが重症化し、場合によっては死亡しているという事実は、COVID-19が最も健康な人さえも襲いかねないことを示唆している。

しかし、COVID-19患者に関する予備データが信頼できるとすれば、重要な手がかりが浮かび上がってくるかもしれない。子どもは大人よりもウイルスに対する耐性がはるかに強いことは明らかであり、フェドソン氏はこれを「驚くほど重要」な手がかりと呼んでいる。一方、肥満、糖尿病、心血管疾患、高血圧は、COVID-19の重篤な転帰と関連しているようだ。これらの症状はすべて、メタボリックシンドロームと呼ばれる疾患の典型的な特徴であり、メタボリックシンドロームは、制御不能な免疫反応や、感染から私たちを守る血管細胞の機能低下とも関連している。

新型コロナウイルス感染症のような急性疾患の治療に、より広範な代謝の健康に焦点を当てるというのは、特効薬が溢れる現代において、滑稽なほど時代錯誤に聞こえるかもしれない。しかし、1錠数セントで購入できる糖尿病薬メトホルミンは、新型コロナウイルス感染症の治療における他の治療法への「追加」として、議論の中でますます注目を集めている。（がん研究チームは最近、マウスを用いた研究で、メトホルミンとクロロキンまたはヒドロキシクロロキン（現在新型コロナウイルス感染症の治療に抗ウイルス薬として使用されている2種類のマラリア薬）の併用が致命的となる可能性があると発表した。）

メトホルミンは、すでに世界で最も処方されている薬の一つであり、血糖値を下げる作用があります。高血糖は重症感染症の予後不良とも関連しています。これはよく知られています。あまり知られていないのは、メトホルミンが糖尿病治療薬として大ヒットする前は、インフルエンザやマラリアの治療薬として使われていたということです。また、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による死亡リスクを高めると考えられるあらゆる代謝性疾患の治療に、適応外使用されています。

ニューヨークのアルバート・アインシュタイン医科大学老化研究所所長のニール・バルジライ氏は、長年にわたりメトホルミンを研究し、高齢者を慢性疾患から守るその効果に驚嘆してきた。「新型コロナウイルス感染症との戦いにおいて、攻撃的な計画、つまりウイルスに対する治療に集中するのは理にかなっています」とバルジライ氏は語る。「しかし同時に、高齢者の免疫機能を高め、病気に対する抵抗力を高めるための防御策も必要です」。そのため、バルジライ氏は「メトホルミンは試験されるべきです」と付け加えた。

ノースウェスタン大学の著名な代謝研究者であるナブディープ・S・チャンデル氏は、メトホルミンが細胞の代謝と機能にどのような影響を与えるかを研究しています。たとえメトホルミンがCOVID-19の有効な治療薬であると判明したとしても、現在安全とされている投与量が集中治療において安全かつ十分であるかどうかは明らかではないとチャンデル氏は説明します。

それでもなお、メトホルミンはCOVID-19治療薬として興味深いとシャンデル氏は言う。免疫反応の調節を助けると同時に、全身の組織を損傷から守る働きがあるようだからだ。特に興味深いのは、エアーズ氏が立ち上げに貢献した「疾患耐性」という新しい分野における最近の研究だとシャンデル氏は言う。イェール大学のメジトフ研究室は、体が感染にどれだけ耐えられるかの違いは、GDF-15と呼ばれるホルモンを産生する能力に起因していることを発見した。「人間でもその違いは明らかです」とシャンデル氏は言う。「そしてメトホルミンは、ヒトにおいてGDF-15を増加させることが示されている薬剤の一つです」

理論上、メトホルミンはウイルスにも直接的な効果を発揮する可能性があります。パンデミックに直面した今、メトホルミンがどのように作用するかを正確に知る必要はなく、効果があるかどうかを知るだけで十分でしょう。フェドソンが指摘したように、エドワード・ジェンナーが天然痘ワクチンを発明した当時、彼はそこに作用する生物学的メカニズムを全く理解していませんでした。彼が知っていたのは、それが賢明なアイデアであり、人命を救うということだけでした。デビッド・フェドソンがローザンヌを散策中に独自のアイデアを思いついてから16年が経ち、それが同様の効果をもたらすかどうかを知ることは有益でしょう。

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