史上最も完全な脳地図がここに：ハエの「コネクトーム」

2020年1月22日午前11時

髪の毛2本分ほどの太さ、幅約250マイクロメートルの領域を地図にするには、12年の歳月と少なくとも4000万ドルの費用がかかった。

キイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）、つまりありふれたショウジョウバエの何がそんなに特別なのかと聞かれると、ジェリー・ルービンはすぐに調子に乗ります。ルービンは数十年にわたりハエを研究し、ゲノム配列解読のリーダーとしても活躍してきました。そこで、彼にハエの長所を挙げさせてください。例えば、ハエは壁にぶつかることなく素早く飛び回る、優れたナビゲーターです。さらに、優れた記憶力も持っているとルービンは付け加えます。五感を奪われても、部屋の中を自分で道を見つけることができるのです。まるで、突然目隠しをされたとしても、最後に入ったドアから逃げ出せるかもしれないのと同じです。

「ショウジョウバエは非常に器用です」と彼は評価する。そして、その器用さはケシ粒ほどの大きさの脳に収められているにもかかわらず、私たちの遠い共通祖先が生み出した、私たち人間に似た神経回路に関わっている。だからこそ、ハワード・ヒューズ医学研究所傘下のジャネリア・リサーチ・キャンパスの所長として、彼は過去12年間、ショウジョウバエの脳の物理的配線を、最後のニューロンに至るまで解明するチームを率いてきたのだ。

ジャネリア研究所の研究者たちは水曜日、その探求における大きな一歩を踏み出したと発表した。2万5000個のニューロンとそれらの間の2000万個の接続を含むハエの脳の配線図を公開したのだ。いわゆる「コネクトーム」は、ハエの半脳に相当する。半脳は幅約250マイクロメートル、つまりダニ1匹分、あるいは髪の毛2本分の太さの領域だ。ハエの脳全体の約3分の1を占め、記憶、ナビゲーション、学習を担う重要な領域の多くが含まれた領域だ。

ルービン氏のような研究者たちは、脳の物理的な設計図が神経科学者にとって基礎的なリソースとなり、ゲノム配列が遺伝学にもたらしたのと同じことを脳科学にもたらす可能性があると考えています。その主張は、脳回路の理解を深めるには、まず回路が何であるか、そしてそれがどのような細胞と結合しているかを知る必要があるというものです。ルービン氏によると、この物理的な設計図は、精神疾患における脳の配線の役割の理解から、脳がどのように記憶を保存するかに至るまで、あらゆる研究のロードマップとなるのです。

もちろん、これらの疑問を人間の完全なコネクトームで探求できれば素晴らしいでしょう。しかし、それはまだ先のことです。脳のごくわずかな部分でさえ、完全に分析するには膨大な時間と資金が必要です。

こうして、私たちの脳のニューロン数の100万分の1しかない、ごく普通のショウジョウバエの脳が誕生した。ショウジョウバエは、1986年に線虫C.エレガンスが脳の回路をこれほど詳細にマッピングされた2番目の成体動物である。当時の作業ははるかに小規模だった。神経系全体は302個のニューロンと7,000個の接続から構成されており、研究者が十分な労力を費やせば、細胞層を物理的に削り取り、電子顕微鏡で撮影した画像を印刷し、色鉛筆でトレースするだけで作業を完了できるほど小規模だった。ハエの脳の複雑さは私たちの脳の2桁も大きいため、完成までに30年もの歳月がかかったのだ。

「これは画期的な成果です」と、シアトルのアレン研究所の神経科学者クレイ・リード氏は語る。彼はマウスの脳1立方ミリメートルの同様の地図の作成に取り組んでいる。数十年をかけてコネクトームを構築してきた少数の研究者コミュニティにとって、こうした初の大規模データセットの出現は、正当性が証明されたように感じるとリード氏は言う。「当初、人々は私たちの研究が信頼できると考えていました。そして、私たちが頭がおかしいと言わざるを得ない状況では、退屈な存在だと思われていました。」

リードとルービンの同僚の神経科学者たちは、ニューロンの働きについては未解明な点が山積していることを考えると、このような模式図が本当に役に立つのか疑問視した。物理的な構造は分かっても、そこで起こる神経活動についてはほとんど知見が得られないかもしれないからだ。残りの研究者たちは、この試み自体が実現不可能だと考えた。2004年、ドイツのマックス・プランク研究所の研究者たちは、電子顕微鏡で撮影したニューロン画像を自動分析する方法を実証した。このプロセスはセグメンテーションと呼ばれ、手作業でニューロンをトレースする手法に比べて飛躍的な進歩だった。しかし、それでもハエの脳のコネクトーム全体を完成させるには、250人が20年間かけて作業する必要があっただろうとルービンは見積もっている。

ルービンはひるむことなく、技術のスピードアップに期待を寄せていた。研究チームは当初、電子顕微鏡を用いたデータ収集方法の改良に注力した。希望するニューロンごとの完全な地図を得るためには、より鮮明で高密度な三次元画像を生成するための新たな計算技術を開発する必要があった。このプロセスには、脳を20ナノメートルの厚さにスライスし、静穏な環境で数ヶ月にわたって継続的に画像化する作業が含まれる。画像の一部にわずかな誤差が生じると、コネクトームデータセット全体に波及効果が生じる可能性がある。

しかし、真のボトルネックは、これらの画像の意味を理解するプロセス、つまりセグメンテーション問題に残っていました。元ジャネリア研究所マネージャーのヴィレン・ジェインは、Googleでまさにこの問題に取り組んでおり、フラッドフィリングネットワークと呼ばれる機械学習技術を用いていました。従来の手法では、ニューロン間の境界を検出し、関連するピクセルをグループ化していましたが、新しい手法ではこれらのステップを組み合わせて、ニューロンを一つずつ埋めていくというものでした。「まるで画像の絵画を描くようなものです」とジェインは言います。

Googleは機械学習アルゴリズムを訓練するために、データ（人間が埋め込んだニューロンの画像）を必要としていましたが、これはJaneliaが提供できるものでした。また、人間によるファクトチェックも必要でした。Janeliaでは、コンピューターがニューロン画像を埋め込んだ後、約50人の校正者からなるチームがアルゴリズムの結果を確認し、誤った形状や接続を探しました。「コンピューターだけで全ての作業を行うことはできません」とジェイン氏は付け加えます。

データが一般公開された今、研究者たちがこの回路図をどのように活用するかはまだ分からない。アレン研究所の研究者であるリード氏によると、研究者たちはこれまでも関心のある脳回路に焦点を絞り、それらのニューロンをマッピングすることは可能だったが、コストがかさんでいたという。彼は、完全なマップが完成すれば、研究者たちが見落としていたかもしれない遠隔的なつながりを発見できるようになると期待している。また、より効率的になる可能性もある。「以前は、それぞれの疑問を解決するには難しい実験が必要でした。しかし、今はコンピューターによるクエリです」と彼は言う。「比べものになりません。」

これは、ブラウン大学で薬物やアルコールが記憶形成に及ぼす影響を研究しているカーラ・カウン教授のような研究者にとって、非常に刺激的な展望です。彼女は、半脳の詳細な地図を作成することは、極めて長く持続する強烈な記憶と、より一般的な長期記憶に関与する回路の微妙な違いを理解する上で重要だと述べています。彼女は、このデータを、同じ種内の脳構造を安価に比較できる他の手法と組み合わせることを望んでいます。そうすれば、物理的構造の違いが疾患や行動にどのように寄与するかを明らかにできる可能性があります。

他にもいくつかのコネクトーム・プロジェクトが着々と前進している。Googleはマックス・プランク研究所の研究者と提携し、鳴鳥の脳内で歌の学習に関与する回路を解析した。また、ハーバード大学とはごく少量のヒト脳サンプルの研究にも取り組んでいる。「ハエのプロジェクトとは正反対で、ヒトの脳全体のわずか100万分の1程度です」とJain氏は言う。それでも、1ペタバイト規模のデータを扱う可能性がある。Reid氏は今年後半、IARPA（国際高等研究計画局）の資金提供を受けたプロジェクトの一環として、チームが画像化してきたマウス脳の1立方ミリメートルに相当する、さらに大規模なデータセットを公開する予定だ。

アレン研究所やHHMIのような独立資金で運営されている機関に共通する利点は、こうした長期的な賭けに出られることだ。「私はここでいわばベンチャーキャピタリストのような存在でした。12年間、資金の流れを維持し、誰も殺されないように気を配ってきました」とルービン氏は語る。ジャネリア研究所はこのプロジェクトに4000万ドルを費やしており、これにはGoogleの寄付金は含まれていない。Googleのクラウドコンピューティング予算だけでも数百万ドルに上る。ジャネリア研究所は、オスとメスのハエの神経系全体をマッピングするために、年間500万ドルの予算を継続的に確保している。

ルービン氏は、その努力がいずれ報われることを期待している。「私はゲノムプロジェクトの真っ只中にいました」と彼は言う。「1980年代には、得られるのはAGCTの羅列だけで、データの解釈方法が分からないと言われていたのを覚えています」。その配列の読み方はまだ分かっていません。近づくどころか、全く分かっていませんが、進歩はしています。そして、ゲノム配列解析のコストは、この過程で大幅に下がりました。「ゲノムプロジェクトを愚かなものだと思っていた人たちも皆、今ではその費用に見合うだけの価値があったと認めています」と彼は付け加える。

それでも、将来のコネクトームの費用を誰が負担するのかは不明だ。特に、最も興味深い脳はハエの脳よりも桁違いに大きい。ルービン氏は、マウスの7500万個のニューロンをマッピングする本格的な取り組みを応援している。ツールの速度が2～3桁向上すると仮定すると、費用はおそらく5億ドルになるだろうと彼は考えている。しかし、彼自身が脳マッピングの旅を始めた時も、まさにその通りだった。「実現可能であることを人々に示しました」と彼は言う。

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