この遺伝子変異は免疫システムを破壊します。なぜ生き残ったのでしょうか？

2021年1月、グリーンランドで2歳にも満たない子供が重篤な病気にかかりました。医師たちは原因を突き止めることができませんでした。発熱、嘔吐、発作が見られました。髄膜炎が疑われ、結核の可能性も浮上していました。子供は更なる検査のため、デンマーク最大の病院であるコペンハーゲンのリグスホスピタレット病院に移送されました。

3月になっても、この子の医師たちは、なぜ症状が改善しないのか解明に近づきませんでした。そこで、デンマークのオーフス大学の免疫学教授、トリーン・モーゲンセン氏に連絡を取りました。「この感染症が何なのか、全く分かりませんでした。細菌感染や結核の兆候もありませんでした」とモーゲンセン氏は言います。途方に暮れた彼女とチームは、何か手がかりが見つかるかどうかを調べるため、この子のゲノム配列を解析しました。「驚いたことに、遺伝子変異があることが判明しました」と彼女は言います。

研究者らが発見したのは、I型インターフェロンに結合するタンパク質であるIFNAR2をコードする遺伝子の変異でした。インターフェロンは、ウイルス感染と闘う上で重要な役割を果たすタンパク質ファミリーです。I型インターフェロンがうまく機能しなければ、子どもはCOVID-19やインフルエンザなどのウイルスに対していかなる免疫反応も起こすことができません。 

しかし、その子がどんなウイルスに感染しているのかはまだ不明だった。そこでモーゲンセン氏は、英国ニューカッスル大学でウイルス免疫とインターフェロンを研究している臨床科学者のクリストファー・ダンカン氏に連絡を取った。ダンカン氏は数年前からまったく同じ遺伝子変異を研究しており、2015年にScience Translational Medicine誌に初めて論文として掲載した。その論文で、彼と同僚はアイルランドのある家族でその遺伝子変異を発見していた。生後13か月の乳児が、麻疹、おたふく風邪、風疹の生きた（ただし弱毒化した）ウイルスを含むMMRワクチンの接種後に、重度の脳炎（脳の炎症）を発症した。この子の病気は最終的に致命的であることが判明した。 

この論文の発表後、ダンカン氏と同僚はアラスカの研究者から連絡を受け、複数のウイルスに感染し、同じ遺伝子変異を持つ、血縁関係のない数人の子供が深刻な症状を呈していることがわかった。また、カナダ北部でも同様の症状を呈する子供2人がいるという報告を受けた。 

これを踏まえ、モーゲンセン氏とダンカン氏はグリーンランドから来た少年のもとに戻り、ついに彼の病状の根本原因を解明しました。彼らは、彼が発病の3週間前に生MMRワクチンも接種していたことを発見しました。（少年はその後回復し、現在は健康です。）ダンカン氏とモーゲンセン氏は、この研究結果を4月に「Journal of Experimental Medicine」誌に発表しました。 

しかし今、研究チームは、この未分類の遺伝子変異を持つ人が他にもいるのかどうかを調べたいと考えていた。グリーンランドの少年とアラスカの子供たちは、いずれもイヌイットまたはアラスカ先住民の血統であることに気づいていた。研究チームは5,000人のイヌイットの遺伝子記録を精査し、この変異が驚くほど一般的であることを発見した。実際、イヌイット人口の1,500人に1人がこの変異を持っていたのだ。「これは非常に驚きでした」とダンカン氏は言う。 

イヌイット集団におけるこの変異の圧倒的な蔓延と、長年気づかれずにいたという事実こそが、この謎の最も興味深い点です。この遺伝子変異は、共通の祖先に由来する変異を複数の人が持つことになる「創始者効果」によって生じたと考えられます。この効果は、比較的小規模な集団を祖先とし、外部との交流が少ない集団に見られる傾向があります。「これらの集団は何世紀にもわたって極めて隔離された、あるいは孤立した状態にあったため、このような変異がより蔓延する可能性があるのです」とモーゲンセン氏は説明します。

この遺伝子変異が発見される以前から、この遺伝子変異を持つために亡くなった子どもたちはもっと多かった可能性が高い。「遺伝子検査が行われるようになったのはつい最近のことです」とモーゲンセン氏は説明する。遺伝子配列解析がより安価になり、より普及するにつれて、特に遠隔地の集団において、こうした遺伝子変異がますます多く発見されるようになるだろう。「そうすれば、病気の発症過程に見られるこの大きな個人差について、多くの説明がつくと思います」（今回の研究結果は、ヨーロッパ人以外の人々のゲノムをカタログ化することの重要性も強調している）。 

モーゲンセン氏は現在、過去のサンプルをさらに調査し、この遺伝子変異がどれほど一般的であるかをより明確に把握したいと考えています。もしこの変異が十分に一般的であれば、イヌイットの居住国における新生児スクリーニングにこの遺伝子変異を追加する根拠となる可能性があります。例えば、この変異を持つ子どもには生MMRワクチンを接種しないということになります。モーゲンセン氏によると、研究チームは現在、グリーンランドの最高医療責任者と協議を行っているとのことです。

既存の免疫学の知識の多くは、ヒトの免疫機構の複雑な仕組みを完璧に再現したとは言えない動物モデルを用いた研究を通じて得られたものです。ダンカン氏とモーゲンセン氏が記録したような症例は、インターフェロンなどの免疫タンパク質がどのように機能し、感染症と闘うのかを明らかにし、それらがどれほど不可欠であるかを浮き彫りにすることができます。ダンカン氏は、「免疫系の一部を欠損したヒトで何が起こるかを観察できれば、それは基本的に、免疫系が何をするのかについての絶対的に決定的な証拠となるのです」と述べています。

この発見は、免疫不全（いわゆる先天性免疫異常）の遺伝的根拠を探求する、成長著しい免疫学分野に位置付けられる。科学者たちは、遺伝子変異によってどれほど多くの免疫学的謎を説明できるかを解明し始めたばかりだ。現在までに400件以上の「先天性免疫異常」が記録されており、その数は減少する兆しを見せていない。「私たちは日々、新たな発見をしています」と、ハーバード大学医学部とボストン小児病院の免疫学者であるイヴァン・ザノーニ氏は述べている。 

ロックフェラー大学セントジャイルズ感染症人類遺伝学研究所所長のジャン＝ローラン・カサノバ氏は、この運動の先頭に立ってきた一人だ。モーゲンセン氏とダンカン氏の研究結果が掲載された同じ号の学術誌で、カサノバ氏らは、別の遠隔地集団、西ポリネシア人の血を引く7人の子どもにも同様の遺伝子変異が見られたと報告している。子どもたちは全員、西ポリネシア人だった。「これは偶然とは思えないと思いました」とカサノバ氏は語る。 

しかし、今回の変異は、I型インターフェロンと結合する別のタンパク質であるIFNAR1をコードする遺伝子に存在していました。研究チームは、この遺伝子変異が創始者効果を通じて西ポリネシア起源である可能性を検証することを決め、台湾からフランス領ポリネシア東部に至るまで、太平洋全域の集団を分析しました。「大変驚いたことに、この対立遺伝子は確かにポリネシア起源であることがわかりました」とカサノバ氏は言います。「特に西ポリネシアでは、これは一般的な対立遺伝子です」つまり、人口の1%以上に見られるということです。 

それだけでなく、7人の子供たちがMMRワクチンだけでなく、生ウイルスを含む黄熱病ワクチンにも副作用を示し、ウイルス感染で重症化していたことも発見されました。7人のうち4人が死亡しました。しかし、研究者たちは、変異株保有の主な指標はMMRワクチンへの副作用であると同意しました。この論文の発表後、オーストラリアの保健当局は医療従事者に対し、MMRワクチン接種後数週間で重篤な症状を呈する西ポリネシア系の子供たちは免疫不全の検査を受ける必要があるかもしれないと警告しました。

カサノバ氏によると、最大の驚きは、I型インターフェロンがなくても、個体は多くのウイルスに対処できる可能性があるということだ。もしこれらのタンパク質があらゆるウイルス感染の撃退に不可欠であるならば、IFNAR1やIFNAR2の変異は遠隔地の集団でそれほど一般的ではないはずだと彼は主張する。

ザノーニ氏は少し異なる見解を示している。彼は、これらの集団が大陸の人々が遭遇したであろうあらゆるウイルスへの曝露から守られたのは遠隔地であったためであり、それが変異体が世代から世代へと受け継がれたのだと考えている。「この集団で変異の頻度が非常に高いという事実は、大陸の一般集団において負の選択を受けたことを示唆しています」と彼は言う。

モーゲンセン氏はさらに別の説を唱えている。「この変異がこれほど蔓延していたということは、この変異を持つことに利点があったのではないかと考えています」と彼女は言う。つまり、結核などの他の感染症に対する防御力があった可能性があるということだが、これはあくまでも推測の域を出ないと彼女は言う。 

いずれにせよ、世界中にはこの免疫タンパク質を持たずに街を歩いている人がたくさんいるとカサノバ氏は言う。「本当に驚きです」

2022年5月18日午前6時30分（東部標準時）更新：この記事は、カサノバ氏らの論文 に記載されている7人の子供は全員がサモア系ではなく、全員が西ポリネシア系であると訂正されました。