嗅覚受容体の秘密の働きがついに明らかに

ほとんどの動物にとって、視覚よりも嗅覚が至高の感覚として君臨しています。嗅覚は、餌を探し、危険を回避し、交尾相手を引きつけることを可能にします。嗅覚は彼らの知覚を支配し、行動を導きます。そして、周囲にあふれる感覚情報をどのように解釈し、反応するかを決定づけます。

「我々生物が世界に存在する化学とどのように関わっているかは、我々が何者であり、宇宙をどう航行しているかを理解する上で極めて重要である」とハーバード大学医学部の神経生物学者ボブ・ダッタ氏は言う。

しかし、嗅覚は私たちの感覚の中で最も理解が進んでいないものの一つかもしれません。その理由の一つは、嗅覚が処理しなければならない情報の複雑さです。私たちが単一の匂いとして分類するもの ― 朝のコーヒーの匂い、夏の嵐の後の濡れた草の匂い、シャンプーや香水の匂い ― は、多くの場合、数百種類の化学物質の混合物です。動物が生存に不可欠な多くの匂いを感知し、区別するためには、嗅覚ニューロンにある限られた受容体のレパートリーが、何らかの方法で膨大な数の化合物を認識しなければなりません。つまり、個々の受容体は、一見無関係に見える多種多様な匂い分子に反応できなければならないのです。

この汎用性は、選択的な化学相互作用がどのように機能するかを規定する従来の鍵と鍵穴のモデルとは相容れない。「高校の生物学で、リガンド-受容体相互作用について学んだのはまさにそれです」と、ラトガース大学の分子生物学者アニカ・バーバー氏は述べた。「何かが特定の部位にぴったりと収まり、それがタンパク質の原子配列を変化させ、そして機能するのです。」

嗅覚プロセスの初期段階の解明において、新たな研究が極めて重要かつ待望の一歩を踏み出しました。ニューヨーク、ロックフェラー大学の研究チームは、今年初めにオンラインに投稿されたプレプリント論文で、嗅覚受容体が匂い分子に結合する様子を分子レベルで初めて可視化しました。「30年前に嗅覚受容体が発見されて以来、この分野における夢でした」と、スイス、ローザンヌ大学の生物学者リチャード・ベントン氏は述べました。ベントン氏は今回の研究には関わっていません。

「これは紛れもなく画期的な論文です」とダッタ氏は述べた。「受容体を分子として捉えることは長い間可能でしたが、匂いが受容体に結合する様子を実際に目で見た人は誰もいませんでした。」

この結果は、動物が天文学的な数の匂いをどのように識別し、区別しているかを裏付ける上で大きな一歩となります。また、受容体活動の重要な原理にも光を当て、化学的知覚の進化、他の神経系や神経プロセスの仕組みの理解、そして標的薬や虫除け剤の開発といった実用化など、広範囲にわたる影響を与える可能性があります。

嗅覚受容体がどのようにして必要な柔軟性を獲得するのかを説明するために、いくつかの仮説が競い合ってきました。ある科学者は、受容体は匂い分子の形状や大きさといった単一の特徴に反応し、脳はそれらの入力の組み合わせから匂いを識別するのではないかと提唱しました。また、それぞれの受容体には複数の結合部位があり、異なる種類の化合物が結合できるのではないかと考える研究者もいました。しかし、これらの仮説のどれが正しいのかを解明するには、受容体の実際の構造を観察する必要がありました。

ロックフェラー研究チームは、特に単純な嗅覚受容体システムを持つ、地上に生息する祖先昆虫であるイガ科の昆虫における受容体相互作用に注目した。

昆虫の嗅覚受容体は、匂い分子が結合すると活性化するイオンチャネルです。これは自然界で最大かつ最も多様なイオンチャネルファミリーである可能性があり、世界中の昆虫種で数百万もの変異体が存在します。そのため、嗅覚受容体は一般性と特異性を慎重にバランスさせ、膨大な数の潜在的な匂いを検知できる柔軟性と、種や環境によって大きく異なる可能性のある重要な匂いを確実に認識できる選択性を維持する必要があります。

彼らがその微妙な境界線を乗り越え、進化を遂げることができたメカニズムとは一体何だったのだろうか？「考えてみると、とんでもないシステムです」と、最近のプレプリント論文で報告された研究を率いたロックフェラー大学の神経科学者、ヴァネッサ・ルタ氏は語る。「そこで、この問題を理解する最良の方法は、おそらく構造的手法を用いることだと気づきました」

タンパク質の三次元分子構造を解明する従来の方法は、嗅覚受容体にはうまく機能しない。嗅覚受容体は、分析に必要な条件下では、誤って折り畳まれたり、異常な挙動を示したり、識別が困難になったりする傾向があるからだ。しかし、近年の技術進歩、特にクライオ電子顕微鏡と呼ばれる画像化技術の進歩により、ルタ氏らはそれを試みることが可能になった。

研究チームは、ジャンピングイガ科嗅覚受容体の構造を3つの異なる構成で観察した。受容体単体、オイゲノール（ヒトにはクローブのような香りがする）と呼ばれる一般的な匂い分子、または虫除け剤DEETに結合した状態である。そして、これらの構造を個々の原子に至るまで比較することで、匂いの結合がどのようにイオンチャネルを開くのか、そして単一の受容体がどのようにして非常に異なる形状や大きさの化学物質を検知できるのかを理解した。

「実際、とても美しいんです」とルータは言った。

研究者たちは、DEETとオイゲノールは分子としてはあまり共通点がないにもかかわらず、受容体内の同じ部位にドッキングすることを発見しました。その部位は深く、幾何学的に単純なポケット状で、緩く弱い相互作用を促進する多くのアミノ酸が並んでいました。オイゲノールとDEETは、それぞれ異なる相互作用を利用してそこに留まりました。さらに計算モデル化を進めたところ、それぞれの分子が様々な方向に結合できること、そして他の多くの種類の匂い物質（全てではないものの）も同様の方法で受容体に結合できることが示されました。これは鍵と鍵穴のようなメカニズムではなく、万能なアプローチでした。

この受容体は「特定の構造的特徴を検出するだけでなく、分子をより包括的に認識します」とルータ氏は述べた。「化学的ロジックが全く異なるのです。」

ルタと彼女のチームが受容体のポケットに変化を導入したところ、たった1つのアミノ酸の変異でさえ、その結合特性を変化させるのに十分であることを発見しました。そして、それは受容体と多くの化合物との相互作用に影響を与え、受容体の反応対象を完全に再構成するのに十分でした。

例えば、ポケットを広げると、より大きな分子であるDEETへの親和性は高まりましたが、オイゲノールへの親和性は低下しました。オイゲノールはサイズが小さいため、うまく収まらなかった可能性があります。このような変化は、受容体のより広範な匂い検知パレットにも多くの下流効果をもたらすと考えられますが、研究者たちはそれを特定するようには設計されていませんでした。

研究チームの観察は、昆虫の嗅覚受容体が一般的にこれほど急速に進化し、種間で大きく異なる理由を説明するかもしれない。それぞれの昆虫種は「それぞれの化学的ニッチに非常によく適合した、独自の受容体レパートリー」を進化させてきた可能性があるとルタ氏は述べた。

「これは、受容体が多数のリガンドと緩く相互作用するという単なる概念以上のことが起こっていることを示しています」とダッタ氏は述べた。単一の結合ポケットを中心に構築され、わずかな調整で反応プロファイルを再調整できる受容体は、幅広い化学レパートリーを自由に探索できるようにすることで、進化を加速させる可能性がある。

受容体の構造もこの見解を裏付けた。ルタらは、受容体が4つのタンパク質サブユニットから構成され、それらがチャネルの中央の孔に花びらのように緩く結合していることを発見した。受容体が多様化し進化する中で、中央領域のみを保存する必要があった。残りの受容体ユニットを制御する遺伝子配列はそれほど制約されていなかった。この構造的構成は、受容体が幅広い多様性に対応できることを意味していた。

受容体レベルでのこのような軽微な進化的制約は、嗅覚に関わる神経回路の下流に相当な選択圧を課すと考えられる。神経系は、受容体活動の複雑なパターンを解読するための優れたメカニズムを必要とする。「嗅覚系は実質的に、受容体活性化の任意のパターンを捉え、学習と経験を通じてそれに意味を与えるように進化してきたのです」とルタ氏は述べた。

しかし興味深いことに、神経系は問題を自ら容易にしているようには見えない。科学者たちは、個々の嗅覚ニューロン上の受容体はすべて同じクラスに属し、異なるクラスのニューロンは脳内の分離された処理領域に存在していると広く考えていた。しかし、昨年11月に投稿された2本のプレプリント論文で、ハエと蚊の両方において、個々の嗅覚ニューロンが複数のクラスの受容体を発現していることが報告された。「これは実に驚くべきことで、感覚知覚の多様性をさらに高めることになるだろう」とバーバー氏は述べた。

ルタチームの研究結果は、嗅覚受容体の働きに関する決定的な結論には程遠い。昆虫は、イガゴヨウの嗅覚受容体よりもはるかに複雑で特異的な受容体を含む、他の多くの種類のイオンチャネル型嗅覚受容体を利用している。哺乳類の嗅覚受容体はイオンチャネルですらなく、全く異なるタンパク質ファミリーに属している。

「これは、あらゆる種のあらゆる受容体における嗅覚物質認識の構造としては初めてのものです。しかし、おそらくこれが嗅覚物質認識の唯一のメカニズムではないでしょう」とルータ氏は述べた。「これは問題に対する一つの解決策に過ぎません。唯一の解決策である可能性は非常に低いでしょう。」

それでも、彼女をはじめとする研究者たちは、ハエトリグモの嗅覚受容体から学ぶべき一般的な教訓はもっとたくさんあると考えている。例えば、このメカニズムが動物の脳内の他の受容体（ドーパミンなどの神経調節物質を検知する受容体から、様々な麻酔薬の影響を受ける受容体まで）にどのように応用できるのか、そして「それらの受容体がどれほど不正確であることが『許容』されているのか」を想像するのは魅力的だ」とバーバー氏は述べた。「これは、非特異的な結合相互作用の探究を続けるための魅力的なモデルを提供してくれるのです」

この柔軟な結合アプローチは、おそらく他の文脈でも検討されるべきだろうと彼女は付け加えた。例えば、3月に米国科学アカデミー紀要に掲載された研究では、典型的な鍵と鍵穴のようなイオンチャネル受容体でさえ、科学者が考えていたほど厳密に選択的ではない可能性があることが示唆されている。

多種多様なタンパク質が、ある種のポケット内で柔軟かつ弱い相互作用を介して受容体に結合するとすれば、この原理は様々な疾患、特に神経疾患に対する合理的な創薬設計の指針となる可能性があります。少なくとも、DEETが昆虫の嗅覚受容体に結合するというルータ氏の研究は、標的を絞った忌避剤の開発方法への知見をもたらす可能性があります。「蚊は、媒介する病気のせいで、依然として地球上で最も危険な動物です」とルータ氏は言います。

彼女の研究結果は、DEETの作用機序をめぐる半世紀以上にわたる議論に新たな光を当てるものです。DEETは最も効果的な虫除け剤の一つですが、科学者たちはその理由を解明してきませんでした。例えば、DEETが昆虫にとって不快な臭いを発しているのか、それとも嗅覚シグナル伝達を阻害しているのか、といった点です。ルタ氏らの研究は、DEETが多くの異なる受容体を活性化し、昆虫の嗅覚系に無意味なシグナルを大量に送り込むことで、昆虫を混乱させるという、新たな説を提唱しています。

「化学認識の謎は、今や構造というレンズを通して考察できるものです」とルータ氏は述べた。「構造生物学は、その真価を発揮すると、美しく、明快で、驚くべき説明力を持っています。私の研究室では、細胞科学やシステム神経科学の分野で多くの研究を行っていますが、構造ほど説明力のある実験はほとんどありません。」

ダッタ氏も構造生物学的アプローチに同意した。「これはまさに未来の兆しだと思います」と彼は言った。「まさに未来を感じます」

オリジナルストーリーは、数学、物理科学、生命科学の研究の進展や動向を取り上げることで科学に対する一般の理解を深めることを使命とする、 シモンズ財団の編集上独立した出版物であるQuanta Magazineから許可を得て転載されました。

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