デキサメタゾンと回復試験の高速科学

先週、英国の研究チームは、安価で安全で広く入手可能なデキサメタゾンという薬が、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症患者の命を救う上で大きな効果を発揮すると発表しました。おそらく、この発表に最も驚いたのは研究チームのメンバーたちでしょう。この研究グループ、すなわち英国のCOVID-19治療（回復期）ランダム化評価試験は、全く新しいタイプの薬物試験を立ち上げてから、わずか3ヶ月で世界の医療現場を変えるまでに至りました。

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治療研究という停滞し、手続き上の泥沼にはまり込んだ世界において、それはまさにアクセル全開の取り組みと言えるだろう。「6月末か7月初めには結果が出ると思っていました」と、オックスフォード大学ナフィールド人口保健学部の医師兼研究者であり、リカバリー・プロジェクト責任者の一人でもあるマーティン・ランドレー氏は語る。ところが、3週間前、彼は非常に説得力のあるデータを手にした。被験者募集を終了した瞬間から、そのデータには一目瞭然だったのだ。そして、プレスリリースで発表するという異例の措置を取るほど、説得力があった。

リカバリーの治験は「アダプティブ」設計で、一度に6種類の異なる薬を評価するように構築されており、方法と目標は事前に発表されています。各薬には、COVID-19に効くかもしれないという何らかのロジックがあります。この治験では、英国の国民保健サービスの人々からボランティアを集め、ランダムに薬の1つを服用するか、まったく服用しないかを割り当てます。データモニタリング委員会は、届いた結果を確認し、効果のない結果を治験から外したり、新しい結果を追加したりすることができます。リカバリーが2,000人が副腎皮質ステロイド薬デキサメタゾンを服用するという目標を達成するとすぐに、委員会はランドレイに電話をかけ、数字を見るように伝えました。酸素補給が必要なほど重症の人の場合、デキサメタゾンによって死亡率が5分の1減少しました。人工呼吸器を装着している人の場合は、死亡率が3分の1減少しました。これらの数字は驚くべきもので、ランドレイは最初は完全には信じませんでした。彼のチームはその後2週間、統計データに誤りや交絡因子がないか調べようと、彼自身の言葉を借りれば「統計を破る」ことに努めた。しかし、何も見つけられなかった。

これは画期的な出来事だ。高価で珍しいエボラ治療薬レムデシビルによるやや有望な結果を除いて、ウイルスに対する実質的な効果を示した治療薬はまだない。一方、デキサメタゾンは安価で一般的なステロイド薬であり、クループの小児に標準的に使用できるほど安全だ（副作用は概ね不眠症や食欲不振といった軽度だ）。「これを世界に提供することは大きな意味を持つ。私が最も望んでいないのは、世界的なパンデミックにおける生存率を改善した最初の治療法であり、しかも費用もかからないため、声明を出すことだけだ」とランドレイ氏は言う。「このニュースが大きな話題になることは明らかだった。だから、正しい結果を出すに越したことはない」

6月16日、ランドレイ氏と共同リーダーのピーター・ホービー氏は記者会見を開き、声明を発表した。厳密に言えば、これは科学の本来あるべき姿ではない（率直に言って、科学ジャーナリズムでもない）。彼らは、科学誌に正式に掲載する前にデータを整理し、同僚らによる査読を受けるという牽制システムを迂回したのだ。しかし、その発表から4時間後、英国の巨大な国民保健サービス（NHS）は、新型コロナウイルス感染症の治療プロトコルにデキサメタゾンを追加した。ランドレイ氏は、そうしなければならないと感じたと語る。「患者が全く証拠のない治療を受けている間、薬を全く与えない、あるいはあらゆる種類の薬を投与するなど、このことを自分たちの小さな秘密として守り続けるべきか？この時点でかなり明白なこの情報を守り続けるべきか、それとも世界に発信するべきか？」と彼は問いかける。「答えはこうです。やればやるほど呪われるし、やらなくても呪われる。でも、私にとっては、結果を公表する方がはるかに良い選択肢だったんです。」

研究者のほとんどは、世界の慣行を一度変えるだけで満足するだろう。だが実際には、その記者会見は、リカバリーが病院の新型コロナウイルス感染症治療方法に影響を与えた1か月で2回目となった。6月初旬、研究者らは、シリコンバレーのディスラプター兄弟や世界の超大国の大統領らが推奨する抗マラリア薬ヒドロキシクロロキンの使用をテストする治験の一部を中止すると発表した。リカバリーの治験のデータ審査委員会は数値を見て、これ以上被験者を登録する価値はないと判断した。この薬は効果がなかったのだ（ミネソタ大学で行われた別の治験でも、予防薬としてのヒドロキシクロロキンの利点は認められなかった）。今後もさらに多くの結果が出る予定だが、リカバリーが撤退したことは、病院もほぼ同じようにすべきだというシグナルだった。「これらの結果はどちらも、予想よりも早く出ました」とランドレイは言う。

この試験の多群適応型デザインと、結果を迅速に世界に発表したことは、科学的知識の体系への吸収という異例の道を切り開きました。実際、ほとんどの基準からすると、デキサメタゾンの結果は科学の大腸を通り抜けることさえありません。リカバリー試験はまだ査読付き学術誌に論文を発表していませんが、ランドレイ氏によると、チームはデキサメタゾンに関する論文を投稿済みで、ヒドロキシクロロキンに関する論文も執筆中です。今週初め、研究者たちはMedRxivウェブサーバーにプレプリントを公開し、デキサメタゾンの恩恵を受けたグループについてより詳細に分析しました。

まさに今、世界中の研究者たちが、やや形式ばらない形で、内部会議（そしてもちろんTwitter）でそのプレプリントをレビューしている。カリフォルニア大学サンフランシスコ校の病院と医学部では、政策立案者や患者の診察に携わる人々が、COVID-19の治療方法を変更するのに十分な情報を持っているかどうかを議論した。そして最終的に、十分な情報を持っていると結論づけた。リカバリー研究グループは高く評価されており、彼らは手法と計画されたエンドポイントを事前に公表しており、その結果は明確な違いを示し、そしてそれらの結果は直感的に納得できるものだった。

「私にとって、プレスリリースさえも、臨床における変化のハードルを超えたと言えるでしょう。奇妙な話ですが、プレスリリースで臨床判断を下すのは好きではないからです」と、カリフォルニア大学サンフランシスコ校医学部長のボブ・ワクター氏は語る。「しかし、今回お話しているのは、短期間の使用であれば極めて安全で、私たちが豊富な経験を持つ薬剤です。非常に印象的な変化についてお話ししています。微妙な改善ではなく、統計的に非常に有意な改善です。しかも、これは以前に研究手法を公表しなければならなかった、非常に評価の高い国際的な研究グループによるものです。」

実際、最前線の医師たちは、ステロイドが病気に効果をもたらすかどうかを見極めようとしていた。「重要なのは『効くか』ではなく『病態生理学的な根拠があるか？効く可能性がある理由はあるか？』だ」とワクター氏は言う。そして、その通りだ。デキサメタゾンやプレドニゾンなどのコルチコステロイド（正確には「グルココルチコステロイド」）は、人の副腎から分泌され、代謝から認知、そして免疫システムまで、体の機能を調節している。これは良いことだ。なぜなら、免疫反応の暴走は、新型コロナウイルス感染症が致命的になる原因の1つだからだ。「新型コロナウイルス感染症は二面性のある病気であることはわかっている。ウイルスが複製し、細胞を傷つけ、破壊することでダメージの一部がもたらされる病気だ。しかし、ダメージの大部分は、自身の免疫システムがウイルスを殺そうとする一方で、同時に自分自身の一部を殺してしまうことでも起こる」とワクター氏は言う。

これはサイトカインストームと呼ばれる状態です。これは、議論で自分が間違った側にいることを自覚している人の短気な防御心によって過剰に働いた免疫反応です。しかし、これを抑制することは免疫システムを抑制することにもなり、これは難しいバランスです。医師は炎症を止めたい一方で、患者の回復力を阻害したくはありません。世界保健機関（WHO）の新型コロナウイルス感染症患者の治療に関するガイドラインでは、他の種類のウイルス性肺炎に対するステロイド薬の臨床試験のレビューに基づき、依然としてステロイド薬の使用を推奨していません。つい2月にも（そう、1000年前のことですが）、ランセット誌に掲載された論文は、RSウイルス、インフルエンザ、そしてそれ以前のコロナウイルス感染症であるSARSやMERSの治療における様々な悪い結果を挙げ、医療従事者に対し新型コロナウイルス感染症にステロイド薬を使用しないよう警告していました。

なぜデキサメタゾンがCOVID-19にこれほど明らかな効果を持つように見えるのか、その理由は誰にも分かりません。リカバリー試験では、最も効果を示したのは酸素吸入を必要としていた患者、または人工呼吸器を装着していた患者でした。彼らは、同じくらい重症なのにデキサメタゾンを投与されなかった人に比べて、28日後に生存する可能性がはるかに高かったのです。しかし、酸素吸入や人工呼吸器を必要としない人、つまりそれほど重症ではない人にとって、デキサメタゾンがどれほど有効だったのかは、論文からは完全には明らかではありません。「おそらく、ほとんどの人が重症患者にステロイドを安心して投与できるほどの効果があるのでしょう」と、モンテフィオーレ・ヘルス・システムおよびアルバート・アインシュタイン医科大学の病院医学部長、ウィリアム・サザン氏は述べています。「ステロイド治療に適した患者層がどのようなものか、まだ正確には分かっていません。重症であればあるほど効果が出る可能性が高いようですが、効果が最も期待できる患者層をどのように分類するかは、まだ明確ではありません。」

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英国の研究では、人工呼吸器を装着した人のうち、デキサメタゾンを投与されなかった人の40%以上が28日後に死亡しました。パンデミックのピーク時のニューヨークでは、この割合はさらに高かったものの、ワクター氏が勤務するサンフランシスコの病院ではその半分にとどまったと語っています。理由ははっきりと分かっていません。サンフランシスコでは感染者が少なく、一人ひとりに対応できるスタッフが多かったのかもしれません。あるいは、ニューヨークの患者の方が重症だったか、あるいは他の理由でより脆弱だったのかもしれません。いずれにせよ、同じ状況であれば、デキサメタゾンはサンフランシスコよりもニューヨークでより大きな効果を発揮したはずです。

デキサメタゾンは安全ですが、リカバリー研究では通常のステロイド投与期間よりも長い10日間投与されました。これは、他の感染症への感受性の上昇といった長期的な副作用につながる可能性があります。「有害事象の面で長期的な影響を見るのは興味深いでしょう」と、モンテフィオーレ病院の内科医で、新型コロナウイルス感染症で入院した患者にコルチコステロイドを使用する初期プロトコルを開発したシティジ・アローラ氏は述べています。「肺への損傷そのものではありませんが、SARSやMERSのデータで懸念されていた、特に真菌感染症などの遅発性感染症がいくつかありました。」

ランドレイ氏は、研究対象者のモニタリング強化の必要性には同意するものの、データのより細分化の必要性については懐疑的だ。彼によると、基本的には血液中の酸素量を測定し、酸素飽和度が93%を下回った場合（つまり、酸素投与量を増やす必要がある場合、あるいは病状が悪化して人工呼吸器が必要になった場合）、彼の研究ではデキサメタゾンが死亡リスクを低減させたという。「これは生物学的な知見と一致しています。この病気には、肺が機能不全に陥り始める段階が来ることを示しています。酸素ボンベに手を伸ばすなら、デキサメタゾンにも手を伸ばすべきです」とランドレイ氏は言う。「誰に投与すべきかを正確に判断するにはどうすればいいのか、という多くの疑問があります。ひどい副作用を伴う治療や、1回1万ドルかかる治療の場合、これはより大きな問題になります。ここでは1回10ドルで、治療期間全体の副作用も把握しています。」

一方、ランドレイ氏はリカバリー・プログラムからさらなる結果が得られることを期待している。中止となったヒドロキシクロロキン群の臨床試験のデータをまとめる予定で、さらに、HIV治療薬のロピナビルとリトナビル、抗生物質のアジスロマイシン、抗炎症薬のトシリズマブ、そして回復者の血液から抽出した血漿といった、現在検討中の他の薬剤の結果も待たなければならない。こうした臨床試験は世界中で数百件実施されているが、結果が出るのが遅い。

標準治療の変更は、新たな知識だけでなく、これまでの知恵の覆しでもある。この結果が成り立つなら、新型コロナウイルス感染症対策の医薬品棚（およびリカバリーの多面的適応型テストモデル）へのデキサメタゾンの追加は、科学が実際にこの病気との闘いにおいてより優れていることを意味する。ランドレイ氏は、「リカバリーとは、目標を見据え、重要なことに焦点を当て、お金、名声、著者としての地位などではなく、正しい答えを導き出し、患者のために正しいことをすることに意欲的な大きなチームを編成すれば実現できることです」と語る。米国でこのような大規模かつ迅速な研究が開始できなかった理由はない。しかし、そうはなっていない。リカバリーは、命を救う安価な治療法を1つ特定し、救わない治療法を1つ中止した…そして、それはまだ始まったばかりなのだ。

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