がん治療におけるクリスパーの活用、米国初のヒト安全性試験で有望性示す

2020年2月6日午後2時21分

遺伝子編集された細胞を用いて免疫システムを強化しても、がん患者に副作用は見られませんでした。しかし、これが治療薬となるかどうかはまだ分かりません。

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米国の規制当局が、Crisprの抗がん効果を検証する国内初のヒト臨床試験を承認してから3年以上が経ちました。この話題の遺伝子編集技術が、治療困難ながんの治療に安全に使用できるかどうかを見極めるため、3年以上も待ち望まれてきたのです。本日、ペンシルベニア大学とスタンフォード大学の研究者らが、この臨床試験に関する初の報告書をついに発表しました。待望の結果は、この手法が安全かつ実行可能であることを示しました。Crisprで処理された細胞は、本来あるべき場所に行き着き、予想よりも長く生存しました。がんが治癒したわけではありませんが、命を落とす人もいませんでした。つまり、この結果はCrisprを用いた医薬品の将来にとって大きな希望となるでしょう。

この治験はわずか3人という小規模で、この技術の安全性を評価することのみを目的として設計されました。昨年、がん患者一人ひとりに、ペンシルベニア大学の研究室で遺伝子改変された自身のT細胞約1億個が注入されました。研究者らは、これらの細胞に強化されたがん認識受容体を組み込み、Crisprを用いてより効率的な殺傷マシンへと改造しました。これらの細胞は各患者の免疫系とうまく連携し、9カ月後も患者の血液中に存在していました。研究者らは12月の学会でこの予備データの一部を発表しましたが、Crisprで改変された細胞が実際にどれほど優れた働きをしたかについては、一切発表していませんでした。この情報は、木曜日にサイエンス誌に掲載された査読済み研究で新たに追加された詳細情報の一つです。

「これまで、CRISPRで編集された細胞を患者に注入した人は誰もいませんでした。安全に実施できたという事実に勇気づけられています」と、ペンシルベニア大学の腫瘍学者で本研究の主任研究者であるエドワード・A・シュタットマウアー氏は述べている。「これで、これらの細胞をさらに改良し、治療対象患者数を増やすという、全く新しい領域に進むことができます。」

この研究は、一連の遺伝子操作と薬剤による介入を通じて患者自身の免疫システムを活性化し、がんと闘わせるという、新興分野の免疫療法のパイオニアであるカール・ジューン氏が監督しました。ジューン氏にとって最大のブレイクスルーは2012年、ペンシルベニア大学の研究室で、末期がんのエミリー・ホワイトヘッドさんのT細胞に新たな遺伝子を導入したことでした。新たながん認識能力が備わったT細胞は、彼女の白血病を根絶しました。6月、現在14歳になったホワイトヘッドさんは、小児がん治療のための募金活動のため、自身初の5キロマラソンを完走しました。

ホワイトヘッド氏の奇跡的な回復は、まさに偶然の産物ではありませんでした。しかし、彼女は幸運でした。移植されたT細胞が「サイトカインストーム」を引き起こし、臓器に損傷を与える炎症が体内に蔓延したのです。ジューン氏のチームは、新たに承認された薬を投与することで彼女の命を救いました。しかし、他の患者たちはそれほど幸運ではありませんでした。再設計されたT細胞は、他の問題を引き起こすこともあります。天然の受容体が設計した受容体に干渉し、効果を低下させる場合があるのです。ペンシルベニア大学の臨床試験の目的は、Crisprが危険な免疫反応を引き起こすことなく、これらの問題の一部を解決できるかどうかを検証することでした。これまでの研究では、Crispr（ペンシルベニア大学チームが使用したオリジナル版）の由来となった細菌に対して、人間は既に免疫を持っていることが示されています。

ペンシルベニア大学先端細胞治療センターで自身の免疫療法研究室を運営するジョセフ・フライエッタ氏は、研究チームが使用したCrisprシステムを設計し、編集を監督した。3人の患者からT細胞を採取した後、研究チームはそれらに3つの編集を加えた。1つ目はPDCD1と呼ばれる遺伝子に対するものだった。PDCD1は免疫系のブレーキのような働きをするタンパク質を生成する。腫瘍は、免疫細胞内でこのタンパク質の発現を増強することで、侵入した癌細胞への反応を弱める。科学者たちは、Crisprを用いてPDCD1を不活性化することで、患者の新たなクローンT細胞軍団が全て戦いに挑む可能性を高めることを期待した。

2回目の編集では、科学者たちはCrisprを用いて天然のT細胞受容体をコードする遺伝子を不活性化し、細胞表面から遺伝子を削除して白紙の状態を作り出した。その後、数日間静置した後、研究者たちは細胞に新たな遺伝子を挿入した。この遺伝子には、設計した受容体のコードが含まれていた。このステップにより、各細胞は一種のがん誘導装置を装備した。次に科学者たちは、細胞を数リットルの液糖、塩、そして細胞の成長に必要なその他の物質が入った大きな袋に移した。数週間にわたり、袋はインキュベーター内でゆっくりと揺らされ、細胞は数百万個に増殖した。その後、凍結保存され、各患者への注入のために輸送された。

臨床試験開始時の最大の疑問は、これらの1億個の細胞を患者の体内に移植したら何が起こるのか、という点だった。それらは体内に定着するのだろうか？がん細胞へとたどり着くのだろうか？そもそも生き残れるのだろうか？あるいは、残留したCrisprタンパク質が強力な免疫反応を引き起こすのだろうか？

彼らが前例とできる国際的な研究はほとんどなかった。中国の科学者たちは2016年に初めてCRISPRをヒトのがん治療に用いた。それ以来、彼らは数々の臨床試験を開始したが、それらに関するデータはごくわずかしか公開されていない。

この危険性が十分に明らかでなかった場合のために、ペンシルベニア大学は、1999年にジェシー・ゲルシンガーという18歳の少女が実験的な遺伝子治療に対する壊滅的な免疫反応で亡くなり、この分野全体を数十年にわたって後退させた場所と同じ場所であることを思い出すと役立つかもしれない。同様の災害が起これば、改変T細胞のアイデアを追う数十社の努力と、それらが支援する研究が台無しになる可能性がある。ジューン氏はT細胞技術で多数の特許を保有しており、この治験に資金を提供した改変T細胞企業であるTmunityの共同設立者でもある。彼の共著者の多くは、ノバルティス、ギリアド、アーセナル・バイオサイエンシズなど、T細胞製品を開発中の他の細胞治療企業から資金提供またはコンサルティング料を受け取っている。これらの細胞が人体に安全であることを公に証明することは、単なる学術的な作業ではない。数十億ドルがかかっているのだ。

今回は事態ははるかに良好だった。患者の健康状態は改善するか、あるいは安定していた。改変されたT細胞は、軽度の副作用と免疫反応を伴わずに、患者に許容された。そして、フライエッタのチームが数ヶ月ごとに患者の血液を採取したところ、研究者たちは自分たちが行った改変が施された細胞を次々と発見した。これは良い兆候だった。なぜなら、細胞が死滅しておらず、患者の本来の細胞と同様に健全であるように見えるからだ。さらに、研究者たちが患者の骨髄を生検したところ、改変されたT細胞ががんの部位にも存在し、新しい細胞が適切な場所に移動したことが示された。

3人の患者は治療中に病状の安定化が見られ、1人は腫瘍の縮小が見られたものの、T細胞療法は完全な治癒には程遠かった。多発性骨髄腫の女性患者1人は、治療開始から7ヶ月後の12月に亡くなった。残りの2人（多発性骨髄腫の女性患者と、腫瘍が縮小した肉腫の男性患者1人）はその後、病状が悪化し、現在は別の治療を受けている。

「この治療法の有効性について結論を出すのは非常に困難です。100%効果的ではないとしか言えません」とシュタットマウアー氏は言う。「その疑問を解明するには、もっと多くの患者を治療する必要があります。」

ペンシルベニア大学のチームは当初、このCrispr技術を18人の参加者を対象としたより大規模な試験に持ち込み、その疑問に答える計画を立てていました。しかし、今のところ、追加の患者は治療されていません。シュタットマウアー氏によると、その理由は、遺伝子編集分野が急速に進歩しているため、今では時代遅れと見なされている技術をそのまま進めるべきかどうか確信が持てないからだとのことです。2015年に開発されたCrisprシステムは、今ではまさに時代遅れのように見えます。試験が承認されてから数年の間に、より高い精度と設計の柔軟性を約束する一連の新しい遺伝子編集ツールが開発されてきました。「この研究は、このアプローチに関するさらなる研究につながる最初の足がかりになると考えています」とシュタットマウアー氏は言います。

実際、ペンシルベニア大学では今年後半に、そのようながん臨床試験がいくつか開始される予定だと彼は言う。「まさにその瀬戸際にいます」と彼は言う。「そう遠い未来の話ではありません。2020年には、編集された細胞を受け取る患者がさらに増えるでしょう。」

この研究成果はペンシルベニア大学にとどまらず、波及効果を発揮するだろう。米国では、Crisprを用いた臨床試験がいくつか開始されたばかりだ。昨年は、鎌状赤血球症とβサラセミアといった血液疾患の治療薬としてCrisprの試験が開始された。遺伝性の失明を治療するためのCrisprを用いた別の臨床試験も、現在参加者を募集している。

「この発見は、Crispr編集細胞を用いた治験薬申請をFDAに提出するすべての学術研究室やバイオテクノロジー企業で引用されることになるだろう」と、カリフォルニア大学バークレー校とカリフォルニア大学サンフランシスコ校の共同研究センターであるイノベイティブ・ゲノミクス研究所の技術・翻訳担当サイエンティフィック・ディレクター、フョードル・ウルノフ氏は語る。ウルノフ氏によると、まだ歴史の浅い遺伝子編集分野は、未知の要素、特にCrisprのミスが及ぼす潜在的な影響に悩まされてきたという。DNAを切断するこのツールは完璧ではない。フライエッタ氏率いるペンシルベニア大学のチームは、3人の患者に注入した細胞の約1%に変異の証拠を発見した。

潜在的なリスクに関する仮説を提唱する論文も数多く発表されている。予期せぬ変異が重要な細胞機能を阻害したり、がんを引き起こしたりする可能性もあるという。（2017年に発表された論文は、CRISPRを基盤とする医療企業の株価を一時的に暴落させた。）しかしウルノフ氏は、こうした懸念が誇張されていることを説得力を持って示していると述べている。「この研究結果が示しているのは、ゲノムに様々な望ましくない変化が生じた編集細胞を移植しても、細胞は正常であり、患者に悪影響を及ぼさないということです」と彼は言う。

フライエッタ氏はもう少し慎重な見方をしている。「ゲノム不安定性を導入したことがどのような意味を持つのか、まだ分かっていません」と彼は言う。「今は様子見といったところです」。残りの2人の患者は、今後15年間、定期的にモニタリングを受け、長期的なリスクを評価する予定だ。遺伝子編集の分野が決定的な答えを出すまでには、まだ長い時間がかかるかもしれない。しかし、今日では昨日よりも多くの答えが得られており、それらはすべて、Crisprによって変革された、病気と闘う未来を指し示している。

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