腎臓タンパク質の注射でサルの脳が活性化

古代ギリシャの運命の女神クロトーは、生命の糸を紡ぐ役割を担っています。人体においても、同じ名前を持つタンパク質が老化した脳に活力を与える可能性があります。

本日Nature Aging誌に掲載された研究で、イェール大学とカリフォルニア大学サンフランシスコ校の研究者らは、クロトータンパク質を1回注射することで高齢のサルの認知機能がわずかに改善し、その効果が2週間持続することを発見しました。著者らは、このタンパク質が高齢者の脳機能の若返り研究において有望な手段となると考えています。

「加齢による認知機能の低下は、真に効果的な治療薬が存在しない、最も差し迫った生物医学的問題の一つです」と、UCSF神経学教授で本研究の筆頭著者であるデナ・デュバル氏は述べています。以前の研究で、クロトーがマウスの認知機能を高めることを偶然発見したため、「私たちの脳のような脳でこれを検証することが重要になりました」とデュバル氏は言います。

腎臓で産生されるクロトーは血液中を循環し、健康と寿命との関連が指摘されています。テキサス大学サウスウェスタン医療センターの腎臓専門医で内科教授のオーソン・モー氏は、クロトーを腎臓と代謝の調整を助ける家政婦のようなものだと表現しています。「クロトーは私たちを守り、健康を維持してくれるのです」と彼は言います。

このタンパク質は、1997年に東京にある国立神経研究所の病理学者、黒尾誠氏によって初めて発見されました。彼は、クロトーを欠損したマウスが「人間の老化に似た症候群」を呈することを実証しました。マウスは、心臓病、がん、認知機能の低下、臓器不全を早期に発症しました。黒尾氏は後に、クロトーを多く産生するマウスは、正常レベルのマウスよりも20～30%長生きすることを発見しました。

人間の場合、クロトータンパク質の含有量が多いと健康に良い効果があるようです。クロトータンパク質の量は加齢とともに自然に減少しますが、人によっては量が多いことがあります。2014年の論文で、デュバル氏らは52歳から85歳までの700人以上の参加者を対象に調査を行いました。クロトータンパク質の量が多い人（被験者の約5人に1人）は、記憶にある画像を描いたり、異なる色で示された単語の色を答えたりするなどの思考力と記憶力のテストで優れた成績を収めました。

この研究のために、研究チームはマウスのタンパク質レベルを通常よりも高く設定し、これらのマウスは迷路テストで通常のマウスよりも良い成績を収めた。

今回の研究で、デュバル氏と共著者らは、クロトーがサルにも同様の影響を及ぼすかどうかを調べようとした。サルは遺伝的類似性から人間の代用としてよく使われる。人は加齢とともに、電話番号など何かを記憶する能力であるワーキングメモリ（作業記憶）が低下する。デュバル氏の研究チームは、人間に換算すると約65歳に相当する18匹のアカゲザルのワーキングメモリ容量を調べた。各サルは、複数の区画に隠されたおやつの場所を記憶するテストを受けた。これはワーキングメモリに依存し、時間が経っても難しくならないため、研究者らが選んだ一般的な実験室テストである。

次に、各サルの皮下にクロトーを少量ずつ単回投与し、このタンパク質のレベルを出生時の正常なレベルまで上昇させた。投与4時間後、研究者らはサルに20回ずつ餌探し課題を課し、その後2週間かけて再試験を行った。その結果、サルは注射前よりも正しい選択をする頻度が上昇した。研究チームは、サルに2種類の課題を与えた。1つは選択できる区画が少ない簡単な課題、もう1つは区画が多い難しい課題である。デュバル氏によると、クロトーは簡単な課題では成績を約6%、難しい課題では成績を約20%向上させたという。

「これは非常に励みになります」と、今回の研究には関わっていないモー氏は言う。

研究者たちは2週間にわたり、サルにこの課題を複数回行わせました。その結果、クロトーは注射後数日以内に体内で分解されるにもかかわらず、認知機能向上効果は注射後ずっと持続することがわかりました。「一度投与すれば2週間持続するというのは素晴らしいことですが、繰り返し投与した場合に再び効果が出るかどうかは現時点ではわかりません」と、バック老化研究所のCEO、エリック・ヴァーディン氏は述べています。ヴァーディン氏は今回の研究には関与していません。

実際、マウスを用いた過去の研究では、クロトーの低用量および高用量の両方が認知機能を高め、学習と記憶力を試すいくつかの迷路課題において成績向上に役立ったことが示されています。しかし、デュバル氏のチームがサルに体重1kgあたり10、20、30マイクログラムのクロトーを投与したところ、効果は10マイクログラムで頭打ちになりました。これは、将来ヒトへのクロトー注射の試験を検討している研究者にとって重要な警告となります。投与量に関しては、「多ければ多いほど良いとは限らない」とヴァーディン氏は言います。

人は生まれた時のクロトーの量が成人の約5倍であり、サルの実験では、低用量のクロトーは乳児期の濃度と同等でした。デュバル氏は、体が過去に経験した範囲内で過剰摂取することなく投与することが、マウスよりも霊長類にとってより重要である可能性があると推測しています。次のステップは、ヒト臨床試験でさらに低用量を試験し、「ヒトにとっての治療上のスイートスポット」を見つけることです、とデュバル氏は言います。「脳の健康に必要なのは、過剰投与ではなく、補充なのかもしれません」

しかし、クロトーは大きな謎に包まれています。脳にどのように作用するのか、正確には誰も分かっていません。「完全なブラックボックスです」とヴァーディン氏は言います。研究者たちは、このタンパク質が何らかの方法で脳を保護していると考えていますが、その仕組みは？ クロトーは、血管と組織の間にある半透性の境界である血液脳関門を通過しないようです。血液脳関門は、多くの有害物質を脳から遠ざける役割を果たしています。

クロトーの認知効果は体内に存在してから長く持続することから、デュバル氏はクロトーが脳内のニューロン間の接続に作用し、「シナプスを再設計して記憶をより良く受け取り、保持する」可能性を示唆しているのではないかと推測しています。彼女の研究グループは現在、クロトーがどのように脳内に入り込み、脳内でどのような働きをするのかを解明しようと研究しています。

このサル実験は2週間の観察期間に限られていたため、クロトーの効果がそれより長く持続したかどうかは研究者には不明です。また、この研究は単一の認知課題に依存しており、手続き記憶や特定のタスクのやり方を思い出す能力など、あらゆるタイプの記憶を捉えているわけではありません。また、遺伝的に類似しているにもかかわらず、アカゲザルは明らかにヒトではありません。脳の発達やヒトとサルの生活様式の違いを考えると、サルの研究結果がヒトの医療に応用できるかどうかは誰にもわかりません。

それでも、デュバル氏は、今回の結果はクロトーをヒトで試験する強力な証拠だと考えている。「クロトーがヒトの脳でも機能することは分かっています」とデュバル氏は語る。神経変性疾患に対する効果的な治療法の発見が急務であることを考えると、「ヒト臨床試験への移行は、早ければ早いほど良い」と彼女は続ける。

クロトーはサルのワーキングメモリを改善したため、デュバル氏は、注射の安全性を確認した後、情報の記憶、計画、問題解決といった実行機能の標準テストにおけるパフォーマンスの改善効果を評価する研究が必要だと述べています。こうしたテストは、アルツハイマー病などの疾患の患者の評価に一般的に用いられています。

ヴァーディン氏は、クロソがヒト臨床試験に移行した場合、臨床試験で最初に投与されるのは、認知機能の低下が既に現れている高齢者になる可能性が高いと考えている。安全性と有効性が証明されれば、認知機能の低下を予防するために若年成人を対象とした試験が実施される可能性もある。クロソは錠剤として投与することはできないため、最終的には、毎週皮下に投与する2型糖尿病治療薬オゼンピックのような、ペン型の注射剤になるのではないかとヴァーディン氏は考えている。

ベイエリアに拠点を置くユニティ・バイオテクノロジーは、ジェフ・ベゾス氏とメイヨー・クリニックの支援を受けて2016年に設立され、UCSFの研究成果のライセンスを取得しています。同社は、クロトーをベースとした認知障害治療薬を、最終的にはヒト臨床試験で試験する計画です。同社は現在、動物実験でクロトーの試験を行っています。