老化の秘密は卵巣に隠されている

卵巣はタイムマシンです。未来へと旅立ち、体の他の部分よりも早く老齢期を迎えます。出生時、それぞれの卵巣には約100万個の卵胞（未成熟​​の卵子を抱える、液体で満たされた小さな袋）があります。しかし、これらの卵胞の減少は瞬く間に止まることなく進みます。思春期までに残る卵胞は約30万個にまで減り、40歳までに大部分が消滅します。そして、米国における平均閉経年齢である51歳までに、卵胞は事実上ゼロになります。 

この点において、人間は特異な存在です。ほとんどの哺乳類は生涯を通じて生殖能力を維持しますが、自然に閉経を迎える種は人間と一部のクジラだけです。人間の場合、閉経期にホルモンが減少すると、健康に悪影響が連鎖的に現れます。骨がもろくなり、代謝が遅くなり、心血管疾患、糖尿病、脳卒中、認知症のリスクが高まります。逆説的ですが、女性は男性よりも平均寿命が長いにもかかわらず、高齢期を不健康な状態で過ごす割合が高くなります。 

ジェニファー・ギャリソンは、卵巣が原因だと直感している。「卵巣が作り出す化学物質のカクテル、オーケストラは、健康全般にとって非常に重要です」と、カリフォルニア州ノバトにあるバック老化研究所の助教授であるギャリソンは語る。「閉経期にそれが失われると、劇的な影響があります」。一方で、卵巣が長く機能することは、寿命を延ばす効果があるようだ。1万6000人の女性を対象としたある研究では、閉経が遅いほど90歳まで生きる確率が高くなることがわかった。 

世界人口の半数が卵巣の老化を経験しているという事実（シスジェンダーの女性、トランスジェンダー、ノンバイナリーの人々を含む）にもかかわらず、科学における長年のジェンダーバイアスにより、この分野は未だ十分に研究されていません。しかし、状況は変わり始めています。  

ギャリソン氏は、バック研究所の生殖長寿と平等センターのメンバーです。このセンターは、弁護士で慈善家のニコール・シャナハン氏からの600万ドルの寄付によって2018年に設立された、この種の施設としては初めてのものです。2019年には、外部研究者への資金提供を目的とした関連プロジェクト「生殖長寿と平等のための世界コンソーシアム」の立ち上げを支援しました。当初22名の研究者が、総額740万ドルの初回助成金を受け取りました。彼らの目標は、卵巣が健康と長寿に複雑に関連しているように見える理由を解明することです。これらの謎を解明することは、閉経を遅らせることで、人の生殖年齢、ひいては寿命を延ばすことを意味する可能性があります。 

2018年当時、生殖寿命という分野はまだ黎明期にあり、ギャリソン氏はセンターのスタッフとして採用するどころか、面接できる教員を見つけるのにも苦労した。この分野に積極的に取り組んでいる人はほとんどいなかった。その理由の一つは、この分野を経験する哺乳類は他にクジラしかなく、クジラは実験室で研究することができないからだ。また、シャチのように長寿の動物種の卵巣の老化を研究することも困難だ。例えば、シャチは野生では90年まで生きることがある。研究者たちは、化学療法が生殖能力に及ぼす影響を観察したり、女性ホルモンを模倣する一般的な更年期障害治療を研究したり、あるいは人間の代わりとして不完全なマウスを使った実験を行ったりすることで、更年期と老化との関連性を解明しようとしてきた。 

5年後、バック研究所の取り組みは成果を上げ始めている。研究者たちは生殖器の老化を遅らせる方法はまだ解明していないかもしれないが、長らく見過ごされてきた臓器への関心を高め、卵巣を持つ人だけでなく、あらゆる人の老化の仕組みに影響を与える可能性のある新たな研究の道を切り開いた。「卵巣で何が起こっているかを理解できれば、体の他の部分の老化についても何かがわかるでしょうし、どのように介入すべきかについても手がかりが得られるかもしれません」とギャリソン氏は語る。

卵巣の老化速度を解明するには、多くの細胞を観察する必要があります。ニューヨークのコロンビア大学では、助成金受給者のユシン・スー氏とその同僚たちが、20代の女性と、まだ閉経を迎えていない40代後半から50代前半の女性の卵巣から採取した細胞を収集・分析してきました。その結果は彼らを驚かせました。中年女性の卵巣細胞は、70代以上の人々の他の組織の細胞とよく似ていることがわかったのです。 

スー氏のチームは、様々な細胞種において、紛れもない老化の兆候を発見した。DNAの損傷と、細胞内のエネルギー源であるミトコンドリアの機能不全が見られた。細胞間のコミュニケーションは途絶え、細胞分裂も停止した。細胞の成長と代謝を調節する重要な因子であるmTORも過剰に活性化していた。mTORの過剰はがんや老化と関連しており、mTORを抑制する薬剤は腫瘍の増殖を遅らせるために用いられる。スー氏にとって、これは卵巣が分子レベルと細胞レベルで体の他の部分よりも急速に老化していることを示す「極めて明確な」証拠だった。スー氏とチームは昨年、この研究結果をオンラインで発表し、現在査読を受けている。

mTORの発見は特に興味深いものでした。このタンパク質を阻害すると、ハエ、線虫、マウスの寿命が延びることが既に示されています。スー氏は現在、同じ効果がヒトの卵巣にも及ぶのではないかと考えていました。

イリノイ州ノースウェスタン大学では、産婦人科准教授のカラ・ゴールドマン氏も、mTORと卵巣老化の関連性を研究しています。彼女は、mTOR阻害剤が化学療法による妊孕性低下から卵巣を保護できるかどうかに興味を持っていました。

2017年の研究では、ゴールドマン氏は、化学療法も受けた健康な雌マウスにこの薬を投与しました。期待されたのは、mTOR阻害薬を投与されたマウスは、化学療法のみを受けたマウスに比べて卵巣損傷に対する防御力が高まることでした。そして、その効果は認められました。どちらのグループも化学療法の影響で卵胞を失いましたが、mTOR阻害剤を投与されたマウスの方が多くの卵胞が残っていました。そして、これらのマウスはその後、2倍以上の子孫を残しました。つまり、この薬は卵巣を温存したようだと、バックス・コンソーシアムの臨床諮問委員会の委員長を務めるゴールドマン氏は言います。 

その後、ゴールドマン氏は研究をさらに進めました。これらの薬剤が健康なマウスの生殖能力を高めるかどうかを検証したかったのです。彼女は、若い成体マウスから4週間にわたり、雌マウスにmTOR阻害剤を毎日経口投与しました。これらのマウスは交配し、7ヶ月間で薬剤を投与されなかった対照群の2倍の仔マウスを産みました。これは、これらのマウスが未治療マウスよりも繁殖能力が高いことを示唆しています。

ゴールドマン氏とチームは、薬に副作用がないことも確認したかった。健康な人の卵巣寿命を延ばすために薬を使用するには、極めて安全でなければならないとゴールドマン氏は言う。彼女のチームは、治療を受けたマウス、そしてその第一世代と第二世代の子孫の健康と生殖能力をモニタリングしたが、今のところ悪影響は見つかっていない。研究者たちは2021年に予備的な研究結果を発表し、現在もデータの分析を続けている。 

しかし、人間にも同じことが当てはまるのだろうか？それを明らかにするため、スー氏と共同研究者のゼブ・ウィリアムズ氏は、mTOR阻害剤であるラパマイシンが卵巣の老化を遅らせるかどうかを検証する臨床試験を開始した。彼らは、30代半ばから40代前半で、今後子供を持つ予定のない女性50人を登録する予定だ。1年間、半数は毎日ラパマイシン錠を服用し、残りの半数はプラセボを服用する。その後、研究者らは参加者の健康な卵子の数を調べる予定だ。 

ラパマイシンを服用しているグループはより多くの卵子を持つようになることを期待しています。これは、彼らの卵巣の老化が通常よりも緩やかになることを意味します。「私たちが目指しているのは、卵子が失われる速度を遅らせることです」と、コロンビア大学不妊治療センター所長のウィリアムズ氏は言います。

卵巣の老化が他の体組織よりもはるかに速いという事実は、抗老化薬の試験にも有用な手段となります。このような研究は、他の体組織で行われる研究よりもはるかに短い時間スケールで知見をもたらす可能性があり、これは男女両方の老化に影響を与える可能性があります。 

ゴールドマン氏は、最終的には女性がさらに若い年齢でこれらの薬を服用するようになる未来を予見している。「この壮大な構想は、生殖能力を維持するだけでなく、卵巣の健康寿命を延ばすことです」と彼女は言う。 

卵巣の機能を長く維持することが可能なのか、あるいはそれがより長く健康的な人生につながるのか、確かなことは誰にも分かりません。少なくともマウスは、卵巣の健康状態が長く維持されることで恩恵を受けるようです。ユタ州立大学の研究者が若いマウスの卵巣を高齢のマウスに移植したところ、移植を受けたマウスは同年齢のマウスよりも約40%長く生き、心臓の状態もより健康的でした。しかし、マウスを人間の代わりとして頼ることには一つ問題があります。他のほとんどの動物と同様に、マウスには閉経がないのです。

南カリフォルニア大学の老年学助教授、ベレニス・ベナユン氏は、マウスを用いて更年期を遺伝子操作で再現しようと試みている。これは、科学者が更年期の背後にある生物学的メカニズムを研究し、更年期を遅らせる方法を見つけ出すことが目的だ。「更年期は、女性の人生において、健康面で最も重大な出来事と言えるでしょう」と、バック研究所から資金提供を受けているベナユン氏は語る。

他の研究者たちは、生後2～3ヶ月のマウスの卵巣を摘出するか、卵巣の機能を停止させる化学物質を注入することで、閉経に似た状態を誘発しようと試みてきました。しかし、ベナユン氏は、それは若い成人を突然閉経させようとするようなものだと述べています。マウスは、人間のように時間の経過とともに卵巣機能が徐々に低下するわけではありません。

ベナユン氏と研究チームは、ヒトでは早期閉経につながる遺伝子をマウスでノックアウトした。マウスでは、ホルモンの減少がより緩やかになった。この研究はまだ発表されていないが、ベナユン氏は、ヒトで起こっている現象にかなり近い可能性があると考えている。「ヒトの女性で見られるものと非常によく似たホルモン状態を実現できるのです」と彼女は言う。 

たとえ研究者がマウスで偽の閉経を遅らせる方法を発見したとしても、それが人間で安全に行えるというわけではない。「それが大きな疑問です」と、北米閉経学会のメディカルディレクターであり、メイヨー・クリニック女性健康センター所長でもあるステファニー・フォービオン氏は言う。「何か害があるのでしょうか？全く分かりません」 

更年期障害の一般的な治療法が、いくつかの手がかりとなるかもしれません。ホルモン補充療法（HRT）は、更年期に分泌が停止するエストロゲンとプロゲステロンを体内に補給します。多くの女性にとって一般的に安全と考えられていますが、血栓や脳卒中、そして一部の乳がんや卵巣がんのリスクをわずかに高める可能性があります。 

しかし、卵巣はこれら2つのホルモンよりもはるかに多くの化学物質やシグナル分子を産生しています。ギャリソン氏にとって、HRTの問題は、卵巣の働きを完全に再現できないことです。彼女はHRTを「最良の応急処置」と呼びつつも、卵巣が産生するすべての化学物質を模倣していないため、「非常に不完全」だと考えています。「それらの化学物質が何なのかさえ分かっていないのに、それをどのように補充すればいいのかさえ分からないのです」と彼女は言います。

更年期に関する最大の謎は、人間がなぜ更年期を迎えるのか、ということかもしれません。1960年代に提唱された「祖母仮説」は、進化上の利点を示唆しています。この仮説は、更年期を迎えることで年配の女性が孫の世話をすることができるようになり、その結果、親族の生存率が向上し、自身の血統の継続が確実になるというものです。研究者たちは、同じく更年期を迎えるシャチを研究することで、生きている祖母の存在が子シャチの生存率を高めることを発見しました。 

もしこの理論が正しければ、この進化のメカニズムは人類の家族にとって依然として有益であるかもしれないが、個人にとってはそれほど有益ではない。人類はかつてないほど長生きし、家族を持つのも遅くなっている。今日生まれた人々は、閉経後も閉経前と同じくらい長く人生を生きるかもしれない。閉経後の人生がより遅く始まり、より健康であるべきではないだろうか？「現実には、閉経年齢は現代の生活とは相容れないのです」とゴールドマン氏は言う。 

更年期は避けられないものかもしれないが、ギャリソン氏は、少なくとも更年期を遅らせることで、高齢になっても健康を維持できると考えている。バック研究所での彼女の取り組みは、科学における性差別と女性の健康研究への慢性的な資金不足によって生じた大きなギャップを埋めようとしている。歴史的に、研究者は男性の実験動物に過度に依存し、医学研究や毒物学研究から女性を排除し、男性から収集されたデータを女性に一般化することが多かった。 

今日では、臨床試験における男女比はより均衡しており、2014年には米国国立衛生研究所（NIH）が細胞研究および動物研究における男女比のバランスをとるための取り組みを発表しました。それでも、まだ追いつくべき課題は残っています。「この分野は生物医学研究コミュニティから長い間無視されてきたため、基礎的な知識がほとんどありません」とギャリソン氏は言います。今、女性の生殖老化という分野は、ようやく本来あるべき注目を集めつつあります。「これらは解決可能な問題です」と彼女は付け加えます。「私たちはただ、研究に取り組む必要があります。」