脳内の分子が、どの記憶が幸せなのか、あるいはひどいのかを決める

ケニアで一生に一度の休暇を過ごし、サバンナをサファリで横断しています。ガイドが右手にゾウ、左手にライオンを指差しています。数年後、故郷の花屋に入ると、あたり一面に点在するジャッカルベリーの花のような香りが漂ってきます。目を閉じると、店の光景は消え、ランドローバーに乗っている自分に戻ります。深呼吸をすると、幸せな思い出に微笑みがこぼれます。

さて、話を戻しましょう。あなたはケニアで一生に一度の休暇を過ごしています。サファリでサバンナを横断し、ガイドが右手にゾウ、左手にライオンを指差しています。ふと見ると、車の後ろにサイが続いています。突然、サイがこちらに向かって走り出し、ガイドが運転手にアクセルを踏むように叫んでいます。アドレナリンが急上昇し、「このまま死ぬんだ」と思いました。数年後、花屋に入ると、甘い花の香りに身震いしました。

「脳は本質的に、匂いをポジティブまたはネガティブな感情と関連付けているのです」と、カリフォルニア州ソーク生物学研究所の博士研究員であるハオ・リー氏は述べた。こうした感情は単に記憶と結びついているのではなく、記憶の一部なのだ。脳は情報を符号化する際に感情的な「価数」を割り当て、経験を良い記憶か悪い記憶かとして記憶に定着させるのだ。

そして今、脳がどのようにそれを行っているかが明らかになりました。Li氏らが最近Nature誌に報告したように、笑顔を誘う記憶と身震いを引き起こす記憶の違いは、ニューロテンシンと呼ばれる小さなペプチド分子によって決定されます。彼らは、脳が新しい経験をその瞬間に判断する際、ニューロンがニューロテンシンの放出量を調整し、その変化によって入力情報が異なる神経経路に送られ、肯定的な記憶と否定的な記憶のいずれかとして符号化されることを発見しました。

この発見は、記憶を作る際に脳が物事を恐怖とともに思い出す傾向があることを示唆している。これは私たちの祖先が用心深くいられるのに役立った進化上の奇癖かもしれない。

この研究結果は「私たちが相反する感情にどう対処するかについて、重要な洞察を与えてくれる」と、ダブリン大学トリニティ・カレッジの神経科学者トマス・ライアン氏は述べた。ライアン氏は今回の研究には関わっていない。「脳回路の分子レベルでの理解をどこまで深められるかという、私自身の考えを真に揺るがすものとなった」

また、この研究は、メカニズムの破綻が「過剰な否定的処理」につながることで生じる可能性のある、不安、依存症、その他の神経精神疾患の生物学的基盤を探求する機会も提供するとLi氏は述べた。理論的には、新薬を用いてこのメカニズムを標的とすることが、治療への道筋となる可能性がある。

フロリダ州立大学で不安障害の生物学を研究し、この研究には関わっていないウェン・リー准教授は、「これは本当に驚くべき研究」であり、恐怖や不安に関する精神医学的概念に大きな影響を与えるだろうと語った。

危険なベリー

神経科学者たちは、脳がどのように記憶を符号化し、記憶するのか、あるいは記憶をどのように忘れるのか、その正確な理解にはまだ程遠い。それでもなお、価数の割り当ては、感情的な記憶を形成するプロセスにおいて不可欠な要素であると考えられている。

脳が環境からの手がかりや経験を良い記憶か悪い記憶かとして記録する能力は、生存にとって極めて重要です。ベリーを食べるとひどい吐き気を催す場合、私たちは本能的にそのベリーと、その後それに似たものをすべて避けます。ベリーを食べると美味しい満足感が得られる場合、私たちはもっとベリーを求めるかもしれません。「刺激や物体に近づくべきか避けるべきか判断するには、それが良いものか悪いものかを知っていなければなりません」とハオ・リー氏は言います。

「ベリー」と「病気」や「楽しさ」といった、異なる概念を結びつける記憶は連想記憶と呼ばれ、しばしば感情的な側面を帯びています。連想記憶は、脳にある小さなアーモンド型の領域、扁桃体で形成されます。扁桃体は伝統的に脳の「恐怖の中枢」として知られていますが、快楽やその他の感情にも反応します。

扁桃体の一部である基底外側複合体は、環境からの刺激を肯定的または否定的な結果と関連付けます。しかし、それがどのように行われるのかは、数年前まで解明されていませんでした。マサチューセッツ工科大学の神経科学者ケイ・タイ率いる研究チームが、マウスの基底外側扁桃体で驚くべき現象を発見し、 2015年にNature誌、 2016年にNeuron誌に報告しました。

タイ氏らの研究チームは、音を砂糖水または軽い電気ショックと関連付けることを学習中のマウスの基底外側扁桃体を観察したところ、それぞれの場合において、異なるニューロン群への接続が強化されていることを発見した。その後、研究者らがマウスに同じ音を聞かせたところ、学習した報酬または罰によって強化されたニューロンがより活発に活動し、関連付けられた記憶への関与が示された。

しかし、タイのチームは、何が情報を適切なニューロン群へと導いているのかを解明できなかった。スイッチオペレーターとして何が機能していたのだろうか？

報酬と罰の学習において重要な神経伝達物質として知られるドーパミンが、当然の答えだった。しかし、2019年の研究では、この「気分を良くする」分子は感情を記憶にコード化できるものの、その感情に肯定的または否定的な価値を割り当てることはできないことが示された。

そこで研究チームは、肯定的な記憶と否定的な記憶が形成される二つの領域で発現する遺伝子を調べ始めた。その結果、神経ペプチドに注目が集まった。神経ペプチドは、ニューロン間のシナプス結合をゆっくりと着実に強化する小さな多機能タンパク質である。扁桃体のニューロンの片方の組には、もう片方よりもニューロテンシン受容体が多く存在することが判明した。

この発見は励みになるものでした。なぜなら、以前の研究で、わずか13個のアミノ酸からなる小さな分子であるニューロテンシンが、恐怖反応を含む報酬と罰の処理に関与していることが示されていたからです。タイの研究チームは、マウスの脳内のニューロテンシンの量を変化させたら何が起こるかを調べようとしました。

大きな個性を持つ小さな分子

その後、マウスのニューロンを外科的かつ遺伝的に操作し、その結果生じる行動を記録するという作業が何年も続きました。「博士号を取得するまでに、少なくとも1000件の手術を行いました」と、両論文の著者であり、2015年の論文のリーダーを務めたプラニース・ナンブリ氏は語ります。

その間、タイは成長を続ける研究室をMITからソーク研究所へと移転させた。ナンブリはMITに残り、現在はダンサーやアスリートが動きの中で感情をどのように表現しているかを研究している。ハオ・リーはポスドクとしてタイの研究室に加わり、ナンブリの研究成果を引き継いだ。パンデミックによってプロジェクトはさらに停滞したが、ハオ・リーは必須職員の地位を申請し、事実上研究室に入り込み、時にはそこで寝泊まりすることもあったため、プロジェクトは継続された。「どうしてあんなにモチベーションを保てたのか、私には理解できない」とタイは語った。

では、これらの結果は、もしあなたの感情価割当システムが機能不全に陥った場合、例えば怒り狂ったサイがあなたに襲いかかってきている時などに何が起こるかを示唆しているのだろうか？「あなたはほんの少しだけ気にするでしょう」とタイ氏は述べた。その瞬間の無関心は記憶に記録される。そして、もしあなたが後年同じような状況に陥ったとしても、記憶はあなたに急いで逃げ出そうとする気持ちを起こさせないだろうと彼女は付け加えた。

しかし、脳回路全体が停止する可能性は低いと、チューレーン大学脳研究所のジェフリー・タスカー教授は述べています。むしろ、変異やその他の問題によって、単にメカニズムがうまく機能しなくなる可能性の方が高く、価数が逆転するわけではないでしょう。「突進してくるトラを愛情表現と勘違いするような状況は想像しにくいでしょう」とタスカー教授は述べています。

ハオ・リー氏もこれに同意し、脳には、たとえ主要な価システムが機能不全に陥ったとしても、報酬と罰を強化するためのフォールバック機構が備わっている可能性が高いと指摘した。これは今後の研究で追求すべき興味深い問題だと彼は述べた。

タスカー氏は、価数システムの欠陥を研究する方法の一つとして、日常的に恐ろしいと判断される状況においても恐怖を感じないと報告する極めて稀な人々を調査することが挙げられるかもしれないと指摘した。様々な稀な疾患や傷害がこうした影響を及ぼす可能性があり、例えばアーバッハ・ヴィーテ症候群は扁桃体にカルシウム沈着を引き起こし、恐怖反応を弱める可能性がある。

脳は悲観主義者

この発見は「恐怖の回路と扁桃体の役割についての理解と考察を前進させる上で非常に大きな意味を持つ」とウェン・リー氏は述べた。ドーパミンほど知られていないものの、脳内で重要な役割を果たすニューロテンシンなどの化学物質について、私たちはより多くのことを学んでいると彼女は述べた。

この研究は、脳がデフォルトで悲観的である可能性を示唆しているとハオ・リー氏は述べた。脳は報酬について学習するためにニューロテンシンを生成・放出する必要があるが、罰について学習する場合はそれほど労力を必要としない。

このバイアスのさらなる証拠は、マウスが初めて学習状況に置かれたときの反応から得られます。マウスは新しい連想が肯定的なものか否定的なものかを知る前に、視床ニューロンからのニューロテンシンの放出が減少しました。研究者たちは、新しい刺激は、文脈がより明確になり、それを正当化できるようになるまで、自動的により否定的な価数を割り当てられるのではないかと推測しています。

「人はポジティブな経験よりもネガティブな経験に敏感です」とハオ・リー氏は言います。車に轢かれそうになったら、おそらくその記憶は長い間残るでしょう。しかし、何か美味しいものを食べたなら、その記憶は数日で薄れてしまうでしょう。

ライアン氏は、こうした解釈を人間にまで広げることには慎重だ。「私たちが扱っているのは、非常に貧しい環境で育ち、非常に特殊な遺伝的背景を持つ実験用マウスです」と彼は言う。

それでも、恐怖が人間の脳の実際のデフォルト状態であるかどうか、またそれが種によって、あるいは人生経験やストレスレベルの異なる個人によって異なるかどうかを今後の実験で判断するのは興味深いだろうと彼は述べた。

ウェン・リー氏は、この発見は脳がいかに統合されているかを示す素晴らしい例でもあると述べた。「扁桃体は視床を必要としており、視床はおそらく他の場所からの信号を必要としています。脳内のどのニューロンが視床に信号を送っているのかを知ることは興味深いでしょう。」

Nature Communicationsに掲載された最近の研究では、一つの恐怖記憶が脳の複数の領域に符号化される可能性があることが分かりました。どの回路が関与するかは、記憶の種類によって異なると考えられます。例えば、ニューロテンシンは、語彙学習時に形成される「宣言的」記憶など、感情があまり伴わない記憶の符号化においては、それほど重要ではないと考えられます。

タスカー氏にとって、タイ氏の研究が単一の分子、機能、そして行動の間に見出した明確な関係性は非常に印象的だった。「信号と行動、あるいは回路と機能の間に一対一の関係性を見出すことは稀です」とタスカー氏は述べた。

神経精神医学的ターゲット

ニューロテンシンと視床ニューロンが分子価の割り当てにおいて果たす役割の明確さは、神経精神疾患の治療を目的とした薬剤の理想的な標的となる可能性がある。理論的には、分子価の割り当てを修正できれば、疾患を治療できる可能性があるとハオ・リー氏は述べた。

ニューロテンシンを標的とした治療薬が、既に形成された記憶の価値を変化させることができるかどうかは明らかではない。しかし、それが希望だとナンブリ氏は述べた。

薬理学的には、これは容易ではないだろう。「ペプチドは扱いが非常に難しいことで有名です」とタスカー氏は言う。なぜなら、ペプチドは脳を異物や血液化学の変動から守る血液脳関門を通過できないからだ。しかし、不可能ではない。この分野は標的薬の開発に向けて着実に前進していると彼は言う。

脳がどのように価数を割り当てるかについての私たちの理解には、依然として重要なギャップがあります。例えば、ニューロテンシンが扁桃体のニューロンのどの受容体に結合して価数スイッチを切り替えるのかは明らかではありません。「それが明らかになるまでは、私にとっては悩みの種です」とタイ氏は言いました。

問題のある感情価の割り当てが不安、依存症、あるいはうつ病を引き起こす仕組みについても、まだ解明されていないことが多すぎると、最近ノースウェスタン大学の助教授に就任し、新しい研究室でこれらの疑問のいくつかをさらに探求する予定のハオ・リー氏は述べた。ニューロテンシン以外にも、脳内には介入の標的となり得る神経ペプチドが数多く存在するとハオ・リー氏は述べた。ただ、それらが全て何をするのかはまだ分かっていないだけだ。彼はまた、経験が良いのか悪いのかはっきりしない、より曖昧な状況に脳がどのように反応するかについても興味を持っている。

これらの疑問は、ハオ・リーが荷物をまとめて家に帰ってからもずっと脳裏に焼き付いて離れない。自分の感情を駆り立てるのは脳内のどのおしゃべり細胞ネットワークなのかが分かった今、彼は友人たちに、良いニュースや悪いニュースのたびに脳がニューロテンシンを放出したり抑制したりするのだと冗談を飛ばす。

「これは明らかに生物学的な現象で、誰にでも起こることです」と彼は言った。「それが、機嫌が悪い時に気分を良くしてくれるんです」

オリジナルストーリーは、数学、物理科学、生命科学の研究の進展や動向を取り上げることで科学に対する一般の理解を深めることを使命とする、 シモンズ財団の編集上独立した出版物であるQuanta Magazineから許可を得て転載されました。