Crisprは犬の筋ジストロフィーを抑制した。次は人間か？

約10年前、英国の獣医師たちは、キング・チャールズ・スパニエルの不運な家族を発見しました。彼らのオスの子犬たちは、1歳の誕生日を迎える前に、原因不明の病気に罹ることがありました。子犬たちは不器用で衰弱し、舌で喉に詰まらせることもよくありました。原因は、X染色体、つまりジストロフィンと呼ばれる衝撃を吸収する筋肉タンパク質をコードする遺伝子の変異でした。王立獣医大学の研究者たちは、子犬たちが小児に最も多くみられる致死性の遺伝性疾患であるデュシェンヌ型筋ジストロフィーの犬版を患っていることに気づき、病気のスパニエルとビーグル犬を交配させ、将来的に治療法が見つかることを願って犬のコロニーを作り始めました。

今日、科学者たちは、Crispr と呼ばれる遺伝子編集ツールを使って、これらの犬の子孫の一部における病気の進行を阻止したと報告している。

テキサス大学サウスウェスタン医療センターのエリック・オルソン率いる研究チームは、木曜日にサイエンス誌に掲載された研究で、Crisprを用いて4匹の若い犬のDNAを改変し、筋萎縮性側索硬化症（DMD）の原因となる分子欠陥を回復させることに成功した。DMDはCrisprの「検索・置換」機能の明らかな対象ではない。ジストロフィン遺伝子はヒトゲノム中で最大であり、DMDを引き起こす可能性のある変異は数千種類存在する。しかしオルソン氏は、エクソン51上のエラーが発生しやすいホットスポットを標的とする方法を発見した。このホットスポットを1回切断するだけで、DMD患者の約13%に効果が得られるとオルソン氏は試算した。

オルソン氏は、マウスとヒトの心臓細胞の変異を修正する以前の研究を基に、RVCの獣医師らと協力し、ビーグル犬のコロニーでこの手法を試験した。研究者らはまず、Crisprによる遺伝子編集コンポーネントの指示を、筋細胞への親和性を持つウイルスに詰め込んだ。次に、そのウイルスを数百万個コピーしたものを生後1ヶ月の犬4匹に注入した。2匹は下肢に直接注射し、2匹は静脈内注射した。8週間後、Crisprによって2匹目のグループのジストロフィンレベルは、脚では正常値の50%以上、心臓では90%以上に回復した。

研究者たちは、患者のジストロフィン濃度を正常値の15%まで回復させることができれば、著しい、ひいては治癒効果さえも得られると推定している。「これらの犬では、確かにその範囲内です」とオルソン氏は言う。大型哺乳類の全身にCrisprを投与した経験はこれまで誰もなかったため、研究開始前にはどのような結果になるか予想もつかなかった。彼のチームはアナフィラキシー、肝毒性、炎症性免疫反応といった最悪の事態に備えたが、最終的には副作用は見られなかった。代わりに、再び遊べるようになった子犬たちを目にしたのだ。「子犬たちは、走る、ジャンプするなど、行動面で明らかな改善の兆候を示しました。これは非常に劇的でした」とオルソン氏は言う。サンプル数が少なかったため、こうした質的な観察結果は論文には含めなかった。

この画期的な取り組みは、オルソン氏と患者支援団体キュア・デュシェンヌが2017年に共同設立したスタートアップ企業エクソニクスの支援も受けている。ケンブリッジに本社を置くエクソニクスは、オルソン氏の研究室で開発された遺伝子編集技術のライセンスを取得し、将来的には治療法の商業化を目指してヒト臨床試験を進めている。この新興バイオテクノロジー企業は、キュア・デュシェンヌのベンチャー部門から200万ドルの資金提供を受け、その後、ザ・コラム・グループから4000万ドル以上を調達している。

「ベンチャー・フィランソロピー」と呼ばれるこのアプローチは、長い間無視されてきた希少疾患の患者たちが学術科学の遅々として進まないペースに不満を募らせ、より直接的に研究を導き治療を加速させる新しいモデルを求めている希少疾患財団の間で広がりつつある動きの一環である。

「ここ数年、希少疾患コミュニティは、大手製薬会社が通常は敬遠する研究に必要な資金を獲得するために、ベンチャー・フィランソロピー戦略を積極的に採用しています」と、南カリフォルニア大学の医療政策研究者であるアレックス・グラディ＝リード氏は述べています。彼女は、特に従来の資金提供者が不足している初期段階の資金を投入する上で、非営利団体がバイオメディカル研究開発への資金提供においてますます重要な役割を担うようになっているという証拠があると指摘しています。

医療・健康分野の研究開発に年間1,000億ドルが投資されているが、非営利団体の占める割合は依然として小さいものの、増加傾向にある。医療研究資金監視機関Research!Americaの報告書によると、2016年には慈善団体が医療・健康分野の研究開発に約27億ドルを投資しており、これは2013年以降、米国の支出額が3.4%増加したことを意味する。

「最終的にはこれが標準になると思います」と、CureDuchenneの社長兼CEOであるデブラ・ミラー氏はベンチャー・フィランソロピーについて語る。「集めた寄付金をうまく管理できる唯一の方法だからです」。CureDuchenneが投資していたオランダの小さな企業がBioMarin Pharmaceuticalsに6億8000万ドルで買収された後、同団体は2014年にベンチャー部門を正式に設立した。ロイヤルティ契約と株式のキャッシュアウトにより、CureDuchenneはこれまでに13億ドル以上の追加資金調達を行い、最新のExonicsを含むDMD患者支援のための新たなプロジェクトに資金を提供してきた。

ミラー氏は、この専門企業が、大手の遺伝子編集治療企業よりも早くCrisprベースの治療法を試験できることを期待している。Editas社とCrispr Therapeutics社はどちらも、自社の技術がDMDにどのように作用するかを研究しているが、現在は探索段階にとどまっている。「これらの企業と話をしたところ、彼らは興味を示してくれたものの、優先順位は高くないだろうと明らかでした」とミラー氏は語る。そして、それには十分な理由がある。人体のすべての筋肉にCrisprを注入するのに十分な数のウイルス送達ベクターを製造するのは、困難で費用のかかる作業だからだ。

これはエクソニクス社がいずれ解決しなければならない問題だが、すぐに解決できるわけではない。オルソン氏のチームが犬を使った最初の試験で成功を収めたとはいえ、まだやるべきことはたくさんある。まずは安全性を検証するための長期的な犬実験がいくつかあるが、オルソン氏は2019年中に完了すると予想している。その後で初めて、ヒトでの臨床試験への移行を検討し始めることができる。「この件については、本当に、本当に、本当に慎重にならなければなりません」と彼は言う。「あまりに性急に進めようとして、失敗は絶対に避けたいのです。」

こうした失敗は、90年代の遺伝子治療のように、分野を10年か20年も後退させてしまう可能性があります。だからこそ、オルソン氏のような研究者は、遺伝子編集技術やベンチャー慈善事業のモデルが希少疾患の治療法開発をかつてないほど急速に進めているにもかかわらず、患者に対して非常に慎重ながらも楽観的な見方を説いているのです。