タンパク質が1兆分の1秒で変化する様子をAIで観察

完璧な写真が、誰かが素早く動いてぼやけてしまい、台無しになってしまった経験はありませんか？科学者たちは、光に反応して構造を変えるタンパク質の画像を記録する際に、同じ問題に直面しています。このプロセスは自然界でよく見られるため、研究者たちは長年にわたり、その詳細を捉えようと試みてきました。しかし、その驚くべき速さゆえに、長年にわたり研究は阻まれてきました。

ウィスコンシン大学ミルウォーキー校とドイツのドイツ電子シンクロトロンにある自由電子レーザー科学センターの研究チームは、機械学習と量子力学計算を組み合わせ、光励起された光活性黄色タンパク質（PYP）の構造変化をこれまでで最も正確に記録することに成功した。 11月にNature誌に掲載されたこの研究は、1000兆分の1秒という短い時間で起こるプロセスの動画を撮影できることを示した。

PYP が光を吸収すると、そのエネルギーを吸収し、その後、自身を再配置します。細胞内でのタンパク質の機能は構造によって決まるため、PYP が光を受けて折りたたまれたり曲がったりするたびに、大きな変化が引き起こされます。「光と相互作用するタンパク質の重要な例の 1 つは、光合成中の植物です」と、UWM の物理学者でこの研究の共著者である Abbas Ourmazd 氏は言います。より具体的には、PYP は、レチナールと呼ばれるタンパク質が形状を変えて一部の光受容細胞を活性化するときに、私たちが夜間に物を見るのを助ける目のタンパク質に似ていると、アリゾナ州立大学の応用構造発見バイオデザインセンターのディレクターでこの研究には関わっていない Petra Fromme 氏は説明します。Fromme 氏によると、PYP の形状変化は、一部の細菌が DNA に損傷を与える可能性のある青色光を検知して、その光から逃れるのにも役立っています。

光誘起による分子形状変化、いわゆる異性化の詳細は、長年科学者の理解を妨げてきました。「どの教科書を見ても、この異性化は光励起によって瞬時に起こると必ず書かれています」とフロム氏は言います。しかし、科学者にとって「瞬時」は定量化できないものではありません。タンパク質の構造変化は、フェムト秒（1兆分の1秒）と呼ばれる驚くほど短い時間で起こるのです。1秒とフェムト秒の関係は、3200万年と1秒の関係と同じだとフロム氏は言います。

科学者たちは、この信じられないほど短い時間スケールを、同様に短いX線フラッシュを使って実験的に調べている。今回の研究では、UWMの物理学者マリウス・シュミット氏が率いるチームがカリフォルニア州のSLAC国立加速器研究所の特別施設でこの方法で得たデータを使用している。ここで研究者たちはまずPYPに光を照射した。次に、超短X線バーストを照射した。タンパク質から跳ね返ったX線（回折X線と呼ばれる）は、物体から反射した光が従来の写真を作るのに役立つのと同じように、タンパク質の最新の構造を反映していた。パルスの短さにより、科学者たちはタンパク質を構成するすべての原子の位置を、まるでスナップショットのようなもので捉えることができた。これは、非常に高速シャッターを備えたカメラが、走るチーターが脚のさまざまな位置を捉えることができるのと似ている。

しかし、ごく短いX線フラッシュでさえ、タンパク質の形状変化をフェムト秒単位で記録するのに十分速い「シャッター」を作ることは通常不可能だ。「回折信号を解析する際の大きな問題は、X線源のノイズが多いことです」と、カリフォルニア大学アーバイン校の化学者で、今回の研究には参加していないショール・ムカメル氏は述べている。言い換えれば、X線フラッシュは常に少なくともある程度のぼやけをもたらす。タンパク質を、プレッツェルを折り畳む曲芸師に例えてみよう。X線を用いることで、科学者は、タンパク質が光エネルギーを吸収して変形を引き起こした直後のリラックスした姿勢と、最後に絡み合った肢の鮮明な画像を得ることができる。しかし、その間の動きの画像はぼやけてしまう。

しかし、ムカメル氏は、今回の研究で分析されたようなX線実験では、膨大なデータセットが収集される傾向があると付け加える。「彼自身のような化学者は常に、それらから新たな情報を引き出すための革新的な方法を模索しています」と彼は言う。今回の研究では、人工知能を用いたデータ解析が鍵となった。

研究科学者アフマド・ホセインザデ氏が率いるウィスコンシン大学のウルマズド研究チームは、機械学習アルゴリズムを用いて、実験的なX線回折データからこれまでにないほど正確な情報を抽出した。ウルマズド氏は、この手法を人の頭部の3次元スキャンにおける革新的な手法に例える。「通常、人の頭部の3D画像が欲しい場合、その人を座らせて動かさせずにもらい、たくさんの写真を撮ります」と彼は言う。しかし、彼のグループのアルゴリズムは、人が頭をわずかに動かすなど、同じ動作を繰り返している間に、異なる角度と異なる時間から一連の写真を撮るようなものだ。そして、AIがこの一連のスナップショットから完全な3D画像を抽出し、全体の動きがどのように見えるかを学習して、一種のアニメーション「映画」を作成する。「各時点で人工知能を用いて、頭部の3次元画像を再構築します。時間の関数として3D映画が得られるのです」とウルマズド氏は言う。

PYP実験では、機械学習アルゴリズムに、ほぼ同一のタンパク質を複数、連続して撮影したデータが与えられました（研究者たちは、同じタンパク質を再利用することはできませんでした。なぜなら、タンパク質はX線によって損傷を受けるからです）。AIはX線フラッシュのぼやけを除いたプロセスの詳細を抽出し、ぼやけによって見えにくくなっていたものを明らかにしました。驚くべきことに、これらの画像は、タンパク質内部の電子がわずかフェムト秒間隔のフレーム内でどのように動いているかを示していました。これらの動画（研究チームは後に、人間の目で変化を追える程度にスローモーションにしました）は、タンパク質のある部分から別の部分へと電子が移動する様子を示しています。分子内の電子の動きは、全体の構造がどのように変化しているかを示しています。「私の親指が動けば、その中の電子も一緒に動かなければなりません」とウルマズド氏は比較として示します。「（親指の）電荷分布の変化を見れば、親指が以前どこにあったか、そして今どこに行ったかが分かります。」

タンパク質の光反応がこれほど短い時間間隔で観察されたことはこれまでなかった。「データセットには、人々が一般的に考えているよりもはるかに多くの情報が含まれています」とウルマズド氏は言う。

電子の動きをより深く理解するため、ウィスコンシン大学の研究チームは、ドイツ電子シンクロトロンの物理学者と協力し、タンパク質の光反応に関する理論シミュレーションを行いました。タンパク質内の電子と原子は、量子力学の法則に従って運動しなければなりません。量子力学はいわばルールブックのような役割を果たします。研究チームは、量子力学の法則に基づくシミュレーション結果と比較することで、タンパク質がどのような動きをしているのかを理解することができました。これにより、なぜそのような動きが観測されたのかという理解に一歩近づきました。

フロム氏は、この新たな研究に凝縮された量子論とAIの融合は、光感受性分子の将来の研究に希望をもたらすと述べている。彼女は、機械学習のアプローチは一見限られた実験データから多くの詳細な情報を抽出できることを強調し、将来の実験では、実験室で同じことを何度も繰り返す長い日々が減る可能性があると指摘する。ムカメル氏も同意見で、「これは超高速回折測定の分析に新たな道を開く、非常に歓迎すべき進歩です」と述べている。

共著者で、ドイツ電子シンクロトロン研究所とハンブルク大学の物理学者であるロビン・サントラ氏は、このチームの斬新なアプローチが、データ分析を研究に取り入れることに関する科学者の考え方を変える可能性があると考えている。「現代の実験技術と理論物理学および数学のアイデアを組み合わせることは、さらなる進歩への有望な道です。時には、科学者は自分の快適な領域から抜け出す必要があるかもしれません」と彼は言う。

しかし、一部の化学者は、この新しいアプローチをさらに詳細に検証することを望んでいます。ボーリンググリーン州立大学の化学者、マッシモ・オリヴッチ氏は、PYPの光応答には、エネルギースペクトルに特異点のようなもの、つまりタンパク質のエネルギーを計算する数式が「破綻」する点が含まれていると指摘しています。この種の現象は、天体物理学者にとってのブラックホールと同じくらい、量子化学者にとって重要です。なぜなら、これは、今日私たちが理解している物理法則では、何が起こっているのかを正確に説明できないもう一つの例だからです。

オリヴッチ氏によると、化学と分子物理学における多くの基礎プロセスには、こうした「ルールを破る」特徴が関わっている。そのため、物理法則では明確に説明できない分子の挙動を微細に理解することは、科学者にとって極めて重要である。オリヴッチ氏は、今回の研究で得られた機械学習アルゴリズムを用いた今後の研究で、その「動画」を、タンパク質を構成する原子一つ一つが何をでき、何ができないかを規定したルールブックのような、原子レベルの詳細な情報を含む理論シミュレーションと比較できることを期待している。これは、PYPの最も小さな構成要素がなぜ最も速い動きをするのか、その根本的な理由を化学者が解明するのに役立つ可能性がある。

ウルマズド氏は、チームのアプローチがPYPの光に対する反応についてさらに深く理解するのに役立つ可能性があると指摘しています。彼はこのアルゴリズムを用いて、タンパク質が光を吸収する直前、つまりタンパク質が変形を始めることを「知る」前に何が起こるのかを観察したいと考えています。吸収直後、つまり動きが固定された直後ではありません。さらに、X線を照射する代わりに、超高速電子をタンパク質に照射し、その反射を記録することで、よりきめ細かなスナップショットを作成し、AIで解析して、より詳細なプロセスのアニメーションを作成できる可能性があると指摘しています。

ウルマズド氏は次に、天体物理学と天文学にも取り組みたいと考えている。この2つの分野では、科学者たちは長年にわたり変化する宇宙の画像を撮影しており、AIがそこから有用なデータを抽出できる可能性がある。ただし、具体的な実験はまだ構想していない。「ある程度、世界は私たちの思いのままです」と彼は言う。「問題は、何を問うべきで、現実的に答えが期待できるかということです。」

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