体内時計が医療治療に影響を与える可能性

時計の針が、いつ、どのように生きるかをコントロールしていると思うかもしれません。しかし、私たち一人ひとりの体内には、生物学的な時計が刻々と時を刻み、私たちの体と行動に強い影響力を持っています。食事や睡眠、心拍数、ホルモンなど、これらはすべて、いわゆる概日時計によって調節されています。

多くの研究者は、医療が壁掛け時計ではなく患者の体内時計に基づいて行われれば、より安全で効果的になると考えています。この考えを支持する人々はこれを概日医学と呼んでおり、処方薬だけでなく手術や放射線療法など、現在そして将来の治療の有効性を高める可能性があることを示す証拠があります。

この成長分野が直面する課題は二つあります。第一に、人の体内時計を読み取るには費用と時間がかかります。（ゴールドスタンダード検査である薄暗い光によるメラトニン発現試験（DLMO）では、患者を薄暗い部屋に座らせ、1日以上にわたり30分ごとに唾液または血液を採取することで、メラトニン濃度を綿密にモニタリングします。）第二に、最適なタイミングで投与することでどの治療法が最も効果を発揮するかを判断するのは、必ずしも容易ではなく、現実的でもありません。

今週、研究者たちはこれらの課題の両方に立ち向かう進歩を発表しました。研究者によると、人の概日リズムを推測するのに役立つ可能性があるという簡単な血液検査と、数千種類の既存薬の標的をコードする時計遺伝子のデータベースです。これらを組み合わせることで、特定の時間にどのような治療を行うべきかだけでなく、特定の人にいつ治療を行うべきかがわかる未来へと私たちは向かうのです。

最新の推定によると、体内時計はスマートフォンのロック画面の時計とは独立して、約24時間周期でゲノムの半分の発現を制御しているという。ノースウェスタン大学の計算生物学者ローズマリー・ブラウン氏は、血液サンプル中の遺伝子活性から人の体内時計を測定できるかどうかを検討した。

ブラウン氏らは、73人から採取した1,116個の血液サンプルを分析し、わずか41個の遺伝子の発現に基づいて被験者の採血時刻を予測する機械学習アルゴリズムを訓練した。このアルゴリズムはTimeSignatureと名付けられ、2つの血液サンプルを採取し、それぞれの採血時刻を3時間以内の時間帯で特定できると、研究者らは今週発行の米国科学アカデミー紀要（Proceedings of the National Academy of Sciences）で発表している。

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ここからが話がややこしくなる。技術的に言えば、TimeSignatureは被験者の血液が採取された時刻を推測するものであり、採取時の被験者の概日リズムを推測するものではない。これらのサンプルは、概日リズムが時計の針とよく一致する人々から採取されたものなので、ブラウンはこれら41個の遺伝子が生物学的時間の指標でもあると期待している。しかし、その関連性はまだ検証が必要であり、このアルゴリズムが朝型人間や夜型人間など、異なるクロノタイプを持つ人々にも同様に有効かどうかも検証する必要がある。「まさにそれが、私たちが次に行いたい実験です」とブラウンは言う。目標は、自分のクロノタイプを突き止めるプロセスを劇的に簡素化できる血液検査を開発することだ。

クロノタイプを知ることは、理論的には有用です。特定の薬が体内でどのように相互作用するかに影響を与える可能性があるからです。そこで2つ目の研究が登場します。Science Translational Medicine最新号に掲載された調査では、研究者らは600人以上の数千の組織サンプルを分析し、概日リズムの制御下にあり、かつ既知の薬（理論上は時間指定投与の恩恵を受ける可能性のある薬）と関連する遺伝子を探しました。「それが私の真の懸念です」と、シンシナティ小児病院時間生物学センター副所長で、この研究を率いたゲノム生物学者のジョン・ホーゲネスチ氏は述べています。「治療に最適な時間を見つけ出そうとする人が十分にいません。」

彼らは調査した遺伝子のリストを絞り込み、既知の薬物の輸送、代謝、または活性に関与するタンパク質をコードすると思われる約900個の遺伝子のデータベースを作成した。（例えば、そのうち136個は既存の心臓治療薬の薬物標的をコードしている。）このような情報は、薬物を投与する最適なタイミングを決定しようとしている人にとって大きな助けとなる可能性がある。

「このデータベースは、治療薬を投与するのに最適な時間はいつかという問いに答えるのに役立つでしょう」と、コロラド大学ボルダー校睡眠・時間生物学研究所所長で、両研究には関与していない統合生理学者ケネス・ライト氏は語る。「企業や研究者は、こうした結果を参考に、『この薬剤標的のこの時間帯の活性に基づいて、朝晩ではなく、この時間帯かこの時間帯に薬剤投与を試験すべきだ』と判断できるのです。」

ホーゲネスチのデータベースのもう一つの魅力的な特徴は、体全体の組織における遺伝子発現パターンをカタログ化していることです。将来的には、研究者たちはこのデータを用いて、体内時計を分解し、ライト氏が「衛星時計」と呼ぶものにすることができるかもしれません。「肝臓や膵臓の時刻を知りたいと思う時が来るかもしれません」と彼は言います。もし私たちの体の様々な部分がいわば異なるタイムゾーンで機能しているのであれば、それぞれの概日リズムに合わせて薬剤を投与することで、将来的にはより正確な治療が可能になるかもしれません。

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