「胚モデル」は「胚」の法的、倫理的、生物学的概念に疑問を投げかける

4月、中国の研究者らが、培養皿で作製した胚をカニクイザルの子宮に移植するという、体外受精（IVF）によく似た手法でサルの妊娠を誘導したと報告した。この実験自体には特に注目すべき点はなかったが、胚は受精によって作製されたものではないため、真のIVFではなかった。胚はサルの胚性幹細胞から一から作製されたもので、卵子や精子は使用されていない。これは本物の胚ではなく、多くの研究者が胚モデル（あるいは「合成胚」）と呼ぶものだった。

上海の国家神経科学重点研究室の魯鎮氏が率いる多機関研究チームは、胚モデルを体外培養で約9日目の段階まで培養し、通常の胚における胚盤胞に相当する状態にした。その後、このモデルを8匹の雌サルに移植した。3匹のサルでは、モデルは子宮に着床し、発育を続けた。しかし、いずれの妊娠も数日以上続かず、自然終了した。

一方、他の研究グループは昨年、幹細胞から作られたこれらの胚モデルが、完全な生物へとどこまで発達できるかを示した。ケンブリッジ大学のマグダレーナ・ツェルニカ＝ゲッツ率いるチームと、イスラエルのレホヴォトにあるワイツマン科学研究所のヤコブ・ハンナ率いるチームは、どちらもマウスの幹細胞から胚モデルを作り、栄養素を満たした回転するガラス瓶の中で培養した。この瓶は、いわば粗雑な人工子宮のような役割を果たした。約8日後、通常の胚であれば脊柱となる中心軸、発生中の頭部の球根状の塊、そして原始的な鼓動までもが判別可能になった。これらの生命体を、同様の発生段階にある本物のマウス胚と区別するには、専門家でなければならないだろう。

胚モデルとは何か――生物学的に、倫理的に、法的に――そして最終的に何になるのか――完全に理解している人はいない。胚モデルは研究に非常に役立つ可能性があり、これまで実験では解明できなかった発生過程の側面を明らかにする。将来的には、外科的移植のための組織や小型臓器の提供に利用される可能性もある。しかし同時に、胚モデルは倫理的・哲学的な深遠な問いも提起している。 

最近まで、胚モデルは実際の胚とわずかにしか似ておらず、それも成長のごく初期段階に限られていました。しかし、上海での着床実験を含む、ゼルニカ＝ゲッツ、ハンナらによる最新の実験により、これらのモデルが自然胚の成長をどれほど正確に、そしてどの程度まで再現できるのかという疑問が生じています。現時点では遠い仮説に過ぎませんが、胚モデルが最終的に赤ちゃんまで成長する可能性があると考える研究者もいます。

胚モデルの使用を許可する明確な科学的・医学的根拠はなく、倫理的・法的根拠は数多く存在します。しかし、実験ツールとしての使用でさえ、その規制に関する喫緊の課題を提起します。胚モデルの開発は、どこまで許可されるべきでしょうか？研究を中止すべきでしょうか？現在、胚モデルの作成を規制する明確な規制はなく、新たな規制のあり方についてもコンセンサスが得られていません。胚モデルは有望ではあるものの、倫理的限界を判断できる能力を超えているのではないかという懸念が生じています。

「胚モデルは、人間の重要な臓器の一部の発達の現実的なモデルを作成するだけでなく、すべての人間の臓器と組織の現実的なモデルにつながる可能性、あるいは脅威を秘めている」と、スタンフォード大学法学教授で同大学生物医学倫理センター運営委員会委員長のハンク・グリーリー氏は述べた。「そして、新たな赤ちゃんを誕生させる可能性もある」

しかし、倫理的な懸念を超えて、胚モデルは人格の定義そのもの、そして人間とは何かという問いを提起します。それは、私たちが自分自身についてどのように考えているかという問いに挑むものです。

14日ルールの再考

教科書には、受精卵が均一な細胞の塊からエビのような形をした着床胚、そしてヒトの胎児へと徐々に成長していく過程が自信を持って記述されている。しかし、その過程については驚くほど情報が乏しい。子宮内では、胚の安全性を損なうことなく詳細な研究が不可能なためだ。また、多くの国では、ヒト胚を体外受精で培養・研究できるのは最長14日間に限られ、それ以降は中絶しなければならない。

この2週間は、発達の最も重要な段階の一つである「原腸陥入」が起こる時期です。発生生物学者ルイス・ウォルパートは、「人生で本当に最も重要な時期は、誕生でも結婚でも死でもなく、原腸陥入です」と述べています。この時期は、特徴のない胚細胞の塊が折り畳まれ、再配置され、体の構造の最初の兆候を獲得し始める時期です。細胞は神経、内臓、腸などを形成する組織へと分化し始めます。原始条と呼ばれる中央の溝が脊柱の前駆として発達し、発生期の体の左右対称の中心軸を決定づけます。

1990年、米国保健教育福祉省と英国ウォーノック委員会の数年前の報告書を受けて、多くの国々は、ヒト胚の体外保存期間の上限を14日目の原始線条形成とすることを決定しました。この14日間ルールはその後、国際幹細胞研究学会のガイドラインに取り入れられ、世界中の科学者に広く遵守されています。ヒト胚は体外保存では一般的にわずか5～6日で成長が停止し、子宮内膜に着床する時期とほぼ一致するため、数十年にわたり、この制限は許容範囲内でした。

しかし2016年、ケンブリッジ大学のゼルニカ・ゲッツ氏のチームとロックフェラー大学の発生生物学者アリ・ブリバンルー氏とその同僚は、柔らかいポリマーゲルマトリックスを一種の子宮代替物として使用し、体外受精マウスの胚を胚盤胞形成段階まで育てることができることを示した。

ハンナ氏と彼の同僚たちは2021年、マウスの自然胚を胚盤胞形成をはるかに超えて体外培養できることを実証しました。回転式バイオリアクターを用いて胚を栄養溶液と精密に制御された酸素と二酸化炭素の濃度を持つ雰囲気中で維持し、研究チームはマウスの妊娠期間の半分にあたる12日間、マウス胚を培養しました。ハンナ氏は、この技術はヒト胚にも応用可能であり、おそらく数週間にわたる培養も可能だと考えています。ただし、科学的な目的が責任あるプロジェクトを正当化し、法律で禁じられていないことが前提です。

ヒト胚の胚盤胞形成後の発達に関する有用な情報が得られる新たな可能性を認識し、国際幹細胞学会（ISCR）は2021年にガイドラインを改訂しました。改訂版では、ヒト胚研究における14日間の制限期間を、十分な科学的根拠に基づいて延長できる場合には、ケースバイケースで緩和することを推奨しています。この自由度を活用するために法律を改正した国はまだありません。

胚モデルは、法的および倫理的制約をさらに少なくして、その道を進むための方法を提供する可能性があります。胚モデルは生存可能な生物に成長する能力がないため、法的には胚とはみなされません。したがって、多くの国の現在のガイドラインや規制下でも、胚モデルを胚盤胞形成以降まで成長させることができれば、ヒトの発生を実験的に研究することが初めて合法化され、流産や奇形を引き起こす欠陥への理解を深めることにつながる可能性があります。

しかし、もし胚モデルが本当にそこまで成長できるとしたら、どの時点でモデルではなくなり、実物と同等になるのでしょうか？モデルが進化し、より優れたものになればなるほど、生物学的および倫理的な境界線は曖昧になっていきます。

胚モデルが発達のごく初期段階しか再現できなかった時代は、このジレンマは仮説的なものでした。しかし、今はそうではありません。

幹細胞を胚に変える

胚モデルは通常、胚性幹細胞（ES細胞）から作られます。ES細胞は、初期胚に由来する「多能性」細胞で、体内のあらゆる組織に分化することができます。胚が胚盤胞期（ヒト発生における発生段階のおよそ5～6日目）に達する頃には、複数の細胞種から構成されています。胚の空洞の殻は、胎盤を形成する細胞（栄養芽細胞幹細胞、TSC）と卵黄嚢を形成する細胞（胚体外内胚葉、XEN細胞）で構成されています。胎児となる多能性細胞は、胚盤胞壁の内側の小さな塊に閉じ込められており、そこからES細胞を培養することができます。

1990年代から2000年代初頭にかけて行われた実験では、ある胚盤胞から抽出した胚性幹細胞を別の胚盤胞に移植することで、健康な動物として満期出産まで発達できる胚に成長できることが示されました。しかし、TSCとXEN細胞によるサポートは不可欠です。胚性幹細胞だけでは、胚盤胞にいなければ最初の数日間の成長を終えることができないからです。

しかし、最近の研究では、それぞれの細胞タイプから胚のような構造をゼロから作ることができることが示されています。2018年、ゼルニカ＝ゲッツ氏らは、マウス由来の胚性幹細胞、TSC、XEN細胞の集合体が、ピーナッツの殻のような形をした中空の構造へと自己組織化し、その外観は胚葉形成中の通常の胚に似ていることを示しました。胚葉形成が進むにつれて、一部の胚性幹細胞は、内臓の発達の前兆として、より特殊化し、可動性が高まる兆候を示しました。

しかし、ゼルニカ＝ゲッツ氏によると、これらの初期胚モデルには欠陥があったという。追加されたXEN細胞は発生段階が遅すぎて、その役割を完全に果たすことができなかったのだ。この問題を解決するため、2021年に彼女の研究グループは、胚性幹細胞を初期段階のXEN細胞に変換する方法を発見した。「胚性幹細胞、TSC、そしてこれらの誘導XEN細胞を一緒に配置したところ、それらは適切に胚葉形成を起こし、臓器の発生を開始できるようになりました」と彼女は述べた。

ゼルニカ＝ゲッツと共同研究者らは、昨年夏、ネイチャー誌に、回転式ボトルインキュベーターを用いてマウス胚モデルの成長をさらに24時間延長し、8.5日目まで成長させた方法について報告した。その後、モデルは「脳のあらゆる領域、鼓動する心臓など」を形成したとゼルニカ＝ゲッツは述べた。体幹には、体の様々な部位へと発達していくための節が見られ、神経管、腸、そして卵子と精子の祖先細胞が存在していた。

Cell Stem Cell誌にほぼ同時期に発表された2つ目の論文では、彼女の研究グループは胚性幹細胞（ES細胞）をTSCとXEN細胞に誘導した。回転インキュベーターで培養されたこれらの胚モデルは、同様の進行段階まで発達した。

一方、イスラエルのハンナ氏のチームは、ゼルニカ＝ゲッツ氏のグループの論文の直前にCell誌に掲載された論文で述べたように、同様の方法でマウス胚モデルを培養していた。ハンナ氏のモデルも胚性幹細胞のみで作られており、その一部は遺伝的にTSC（多能性幹細胞）やXEN（異種幹細胞）細胞へと誘導されていた。「胚体外膜を含む、臓器が詰まった合成胚全体は、未分化多能性幹細胞のみから作製できます」とハンナ氏は述べた。

ハンナの胚モデルは、ゼルニカ＝ゲッツのモデルと同様に、予想される初期発生段階をすべて通過した。8.5日後には、頭部、四肢芽、心臓、その他の臓器を備えた大まかな体型が形成された。胚の体は、臍帯のような細胞柱によって、TSCでできた擬似胎盤に接着されていた。

「これらの胚モデルは自然な胚発生を非常によく再現しています」とゼルニカ＝ゲッツ氏は述べた。主な違いは、胎盤が子宮に接触できないため、胎盤の形成が不完全である結果である可能性がある。欠陥のある胎盤からの不完全な信号は、一部の胚組織構造の健全な成長を妨げる可能性がある。

胎盤のより良い代替品がない限り、「これらの構造がどれだけ発達していくかはまだ分からない」と彼女は述べた。だからこそ彼女は、次の大きな課題は、母体と胎児の循環血液系へのインターフェースとして胎盤が必要となる発達段階に胚モデルを到達させることになると考えている。体外でそれを実現する方法はまだ誰も見つかっていないが、彼女の研究グループは現在取り組んでいるという。

ハンナ氏は、胚モデルが胚盤胞形成後も順調に成長を続けたことには驚いたと認めた。しかし、12年間この研究に取り組んできたことで、「節目ごとに興奮と驚きを覚えますが、1、2日もすれば慣れてきて当たり前のこととして受け入れ、次の目標に集中できるようになります」と付け加えた。

ダラスにあるテキサス大学サウスウェスタン医療センターの幹細胞生物学者、ジュン・ウー氏も、胚性幹細胞のみから作られた胚モデルがここまで進歩していることに驚きを隠さない。「胚のような構造を形成でき、初期の器官形成が明確に見られるという事実は、純粋に幹細胞だけで、一見機能的な組織を子宮外に得ることができることを示唆しています」とウー氏は述べた。

さらに興味深いことに、胚モデルは文字通りの胚性幹細胞、つまり実際の胚から採取した幹細胞から培養する必要はないことが判明しました。私たちから採取した成熟細胞を幹細胞のような状態に退縮させることで、胚モデルを培養することも可能です。成熟細胞のこのような「若返り」の可能性は、日本の生物学者山中伸弥氏による画期的な発見であり、2012年のノーベル生理学・医学賞を共同受賞しました。このように再プログラムされた細胞は人工多能性幹細胞と呼ばれ、成熟細胞（皮膚細胞など）に胚性幹細胞で活性化する主要な遺伝子のいくつかを注入することで作製されます。

これまでのところ、人工多能性幹細胞は、体外で胚様構造に成長することを含め、実際の胚性幹細胞ができることのほぼ全てを可能にしているようです。そして、この成功は、胚モデルと実際の胚の間にある最後の本質的な繋がりを断ち切るものと思われます。つまり、人工多能性幹細胞の作製には胚は必要ないため、既存の規制の範疇から大きく外れてしまうのです。

研究室で臓器を育てる

胚モデルは実物の胚と前例のないほど類似しているとはいえ、依然として多くの欠点を抱えている。ウィーン分子生物工学研究所の幹細胞生物学者兼発生学者であるニコラス・リヴロン氏は、「胚モデルは原始的で不完全、非効率的であり、生物を生み出す能力を欠いている」と認めている。

胚モデルの培養における失敗率は非常に高く、最初の細胞塊のうち、最後まで成長できるのは1%未満です。ハンナ氏によると、臓器の大きさの不均衡など、わずかな異常が胚の生育を阻む要因となる場合が多いとのことです。ウー氏は、マウス胚モデルが8.5日を超えて成長できない理由を説明できる、正常な胚との類似点と相違点の両方を理解するには、さらなる研究が必要だと考えています。

それでも、ハンナ氏は培養装置の改良によってその限界を延長できると確信している。「現在、マウスの体外受精胚は13.5日目まで子宮外培養が可能です。ヒトの胚の場合は50日目から60日目程度です」と彼は述べた。「私たちのシステムは、その可能性を切り開くのです。」

同氏はさらに、「人間の初期の発達を研究する上で、これが唯一可能な方法だと信じている」と付け加えた。

ケンブリッジ大学で胚発生を研究する細胞生物学者、マルタ・シャバジ氏も同意見だ。「ヒトにとって、（マウス胚モデルと）同等のシステムがあれば非常に有用でしょう。なぜなら、胚葉形成や初期の器官形成を研究するための生体内での代替手段がないからです」と彼女は述べた。

ゼルニカ＝ゲッツ氏とハンナ氏は既にヒト胚モデルの開発で急速な進歩を遂げている。6月15日、両研究グループは同時にプレプリントを発表し、ヒト多能性幹細胞のみから得られた構造を体外で培養し、受精後13～14日目の正常胚に相当する段階まで成長させたと主張している。研究者らは、このヒト胚モデルは、この段階で自然胚の主要な発達特性の一部を示していると述べているが、これらの主張はまだ査読を受けていない。この進歩の速度が続けば、これらの組織を広く遵守されている14日間の法的制限を超えて成長させることが原理的には間もなく可能になるだろう。そして、私たちがそれをすべきかどうかという疑問が浮かび上がる。

理論上、発生段階が進んだヒト胚モデルは、移植や研究のための臓器源となる可能性があります。「私たちが作る合成胚様体は天然胚とは区別できますが、それでもすべての（発生期の）臓器が適切な位置にあります」とハンナ氏は言います。

現在、体外培養において胚性幹細胞および人工多能性幹細胞を誘導し、膵臓、腎臓、さらには脳組織といった原始的な小型臓器（いわゆる「オルガノイド」）へと成長させることは可能です。しかし、オルガノイドは実際の臓器の構造を正確に再現することができません。これはおそらく、実際の胚で自然に発生するはずの必須シグナルや多細胞構成要素が欠如しているためと考えられます。「これらの欠陥は、発生過程における自然なプロセスを再現する構造を生成することで修正できると考えています」とゼルニカ＝ゲッツ氏は述べています。

ハンナ氏は、胚モデルは薬剤標的の特定や新規治療薬のスクリーニングにも利用できる可能性があると考えています。特に不妊症、流産、子宮内膜症、妊娠中毒症といった生殖関連の問題に有効です。「これは、胚、卵母細胞、あるいは中絶由来材料の使用に代わる倫理的かつ技術的な代替手段であり、最新の国際生殖医学倫理委員会（ISSCR）のガイドラインにも合致しています」と彼は述べています。彼はすでに、ヒト胚モデルの潜在的な臨床応用を試験するための会社を設立しています。

しかし、ケンブリッジ大学とバルセロナのポンペウ・ファブラ大学で哺乳類の発生における胚性幹細胞の役割を研究している発生生物学者、アルフォンソ・マルティネス・アリアス氏は、そのような応用はまだ実証されていないと強調する。彼は、このような歪んだ胚の開発から、実際の胚の成長に関する疑問をどれだけ理解できるのかは見通せないと考えている。

さらに、これらのいずれもまだ人間では実証されていないと彼は述べた。「希望的観測ではなく、事実に基づいて分野を前進させるべきだと私は考えています」と彼は述べた。

倫理のフロンティア

胚モデルがあくまでモデルである限り、研究や医療におけるその利用は大きな論争を巻き起こさないかもしれない。「補完性と呼ばれる基本的な倫理原則は、科学的または生物医学的目標は、倫理的に最も問題が少ない方法で達成されるべきであると規定しています」とリブロン氏は述べた。家族計画といった世界的な健康問題に関する研究においては、胚モデルの研究は体外受精胚の研究よりも倫理的に問題が少ない選択肢のように思われると彼は述べた。

「合成胚は本物の胚ではないことを忘れてはなりません」とハンナ氏は述べた。今のところ、合成胚は真の胎児、ましてや赤ちゃんへと成長する重要な能力を欠いている。マウスに移植しても、それ以上成長しないのだ。

しかし、胚モデルの倫理的地位にとって、さらなる発展の可能性は中心的な問題であり、現在、胎児や生児を生み出すことができない状態が今後も続くという保証はない。

リブロン氏も、彼と他の研究者が行っている胚モデルの研究が、新たな生殖技術につながる可能性があることに同意している。「最も完全な胚モデルであっても、ある時点で胚へと変化し、個体を生み出すことは予測できます」と彼は述べた。「これらの個体は、その形成過程に関わらず、存在として完全な権利を持つべきだと私は考えています。」

そのため、彼は倫理学者と協力して、これらの研究のための倫理的枠組みを構築している。「幹細胞から形成されたヒト胚を生殖補助医療に利用する試みは、将来的には可能になるかもしれない」と彼は述べた。「しかし、それが安全で、社会的・倫理的に正当化でき、望ましいものかどうかについて、徹底的な事前の議論と評価が必要となるだろう。」

しかし、倫理的な問題は、この技術がヒトの生殖に用いられる場合にのみ生じるわけではない。グリーリー氏は、「胚モデルが『通常の』ヒト胚と『十分に類似』している場合、14日ルールやその改正など、法規制上、ヒト胚として扱われるべきである」と考えている。

十分に似ているとはどういうことか？その基準は、「胚モデルが生きた人間の赤ちゃんを産むことができる可能性が高い場合」に満たされると彼は述べた。

問題は、ヒト胚モデルを子宮に移植しない限り、それが事実かどうかを確実に知ることは非常に難しいかもしれないということです。そうなると、そのような組織の倫理的地位を判断する唯一の方法は、非倫理的なものになるかもしれません。

しかし、中国チームがサルの胚モデルを用いて行ったような研究は、そうした不確実性を払拭するかもしれない。もしこれらの胚のような存在がサルの妊娠を誘発し、将来的に子孫を生み出せるのであれば、同等のヒト胚モデルも可能だと合理的に推測できるだろう。ハーバード大学医学部生命倫理センターの研究倫理担当ディレクター、インス・ヒョン氏は、この研究に関する論評の中で、「現時点では、ヒト胚モデルは非常に正確であり、機能的に本物と同等とみなせる」と述べている。

このような結果は、たとえサルのみであっても、規制当局がヒト胚モデルを胚と同様に扱い、それに伴うあらゆる制限を課すべきだと判断するきっかけとなる可能性がある。一部の研究者は、明確な定義を提供し、科学の進歩に追いつくために、胚の新たな定義を早急に必要としていると考えている。胚モデルが生存可能な子孫を生み出す可能性があると推測する十分な根拠がある場合、規制上の意味合いを受け入れるか、その可能性を否定する方法を見つける必要があるだろう。

これらは、人間とは何か、そして人間がどのように創造されるのかという私たちの古い概念を曖昧にしかねない技術のジレンマです。カナダのマギル大学教授兼研究委員長であり、研究倫理の権威であるバーサ・マリア・ノッパーズ氏は、サイエンス誌「 Science with Greely」に寄稿した論評の中で、胚モデルなどの開発は「人間とは何かという法的定義を少しずつ揺るがしている」と述べています。私たちがどのように作られ、どのように存在できるのかが明らかになればなるほど、科学がこの問いに明確な答えをもたらすことができるかどうかはますます不透明になっています。

オリジナルストーリーは、数学、物理科学、生命科学の研究の進展や動向を取り上げることで科学に対する一般の理解を深めることを使命とする、 シモンズ財団の編集上独立した出版物であるQuanta Magazineから許可を得て転載されました。