個別化がんワクチンの製造にはロボット軍団が必要

メリッサ・ムーアが90年代初頭にRNAを研究していた頃、若き生化学者はマイクロピペットを使って、一度にほんの数個の構成要素を丁寧に遺伝子分子に組み立てなければなりませんでした。ノーベル賞受賞者フィル・シャープのMIT研究室では、細胞の遺伝子のソースコードをタンパク質合成装置に運ぶRNAを数滴作るのにも数日かかることがありました。彼女は、それから約30年後、学界を離れ、一度に20リットルものRNAを生産する企業で働くことになるとは想像もしていませんでした。

ムーア氏は、モデナ・セラピューティクスでRNA研究を率いています。CBインサイツによると、推定70億ドルの価値がある同社は、世界で最も価値のある民間ヘルスケア企業の一つです。ボストン地域に拠点を置くこのバイオテクノロジー企業は、メッセンジャーRNA（mRNA）を用いて人自身の細胞を医薬品製造プラントに変える技術を開発している数少ない企業の一つです。これらの一連の指示は、患者の体にがんを殺す化学物質、心臓を治癒するタンパク質、ウイルスを狩る抗体などを生成させる可能性があります。「これらの薬を必要な場所に届ける方法が分かれば、配列を変えるだけで非常に迅速に新しい薬を作ることができます」とムーア氏は言います。「これは私たちの能力における完全なる変革です。」

確かにそうかもしれないが、モデルナのパイプラインは創業から8年が経った今もなお初期段階にある。創業後2年間は秘密主義で事業を展開していたため、同社は早くから秘密主義の評判を得ていた。ネイチャー・バイオテクノロジー誌の編集者は、苦境に立たされているセラノスを含む他のバイオテクノロジー企業と共に、同社の情報公開の不足を非難したこともある。

モデナ社が複数の新薬候補を臨床試験に投入したこの1年半で、ようやく同社は情報を公開し始め、開発中の技術に関する詳細を記した論文をようやく発表するに至った。そして、臨床試験の規模が拡大するにつれ（現在10件、さらに11件が進行中）、モデナ社も拡大を続けている。先週、同社は20万平方フィート（約18,000平方メートル）の1億1000万ドル規模の新製造施設を開設した。この施設は、少なくとも当面は、臨床試験および前臨床研究チームに必要なmRNAをすべて供給することになる。

「スタートアップ企業にとっては直感に反する話です」と、モデルナ社のチーフ・オブ・スタッフであり、新施設責任者でもあるスティーブン・ハービン氏は述べ、同社が商業製品の製造にはまだ何年もかかることを認めた。「しかし、このスタートアップ企業にとっては完全に直感的なことです」

今月初め、イングランドがワールドカップ優勝の望みをまだ十分に持っていた頃、カウボーイブーツを履いたこの英国人はWIREDの取材に対し、新しいモデルナ社の施設を案内した。そこでは、従業員たちが通りすがりに立ち止まり、「最後までやるの!?」などと声を掛けてきた。7月17日の開設時には、ガウンを着て手袋をはめ、ヘアネットをつけた科学者たちが、蛍光灯で照らされた5つの臨床クリーンルームの中を移動し、モデルナ社初の公式GMP（医薬品規制当局が求めるガイドラインである適正製造規範）に準拠したmRNAの製造を行う様子を説明した。

最初の部屋では、大型のステンレス製機械がヌクレオチドと呼ばれる遺伝子構成要素のデジタル配列を環状のDNAプラスミドに変換します。2番目の部屋では、酵素がそのDNAをmRNA鎖に変換します。3番目の部屋では、mRNAが細胞内に侵入しやすくするために脂質ナノ粒子でコーティングされます。

最後の、そして最も重要な部屋は、建物の奥深く、密閉された無菌ブロック内にあります。そこへ行くには、従業員はガウンと手袋を二重に着用し、空気フィルターや消毒液の洗浄をすり抜けた可能性のある微生物を巻き上げないよう、ゆっくりと移動しなければなりません。ここでの汚染防止は極めて重要です。mRNAはここでバイアルに詰められ、最終目的地へと送られるのです。

クリーンルームの裏側、ハルビンが訪問を禁止している建物の一部では、作業員たちがまだモデルナ社の「ボールルーム」の仕上げ作業を続けている。同社は今年後半に、パーソナライズされたがんワクチンを製造するための冷蔵庫サイズの特注ロボットを数台ここに導入する予定だ。モデルナ社が感染症、心血管疾患、希少疾患向けに行っているプログラムに加え、単発の抗がん剤を設計するというアイデアほど注目を集めたものはないかもしれない。10年前であれば、経済的に考えられなかっただろう。モデルナ社のスティーブン・ホーゲ社長によると、人件費で言えば、患者1人分の薬を作るのも100万人分の薬を作るのもコストは同じだという。しかし、自動化と高度なシーケンシング技術がそれを変えつつある。

「プロセスから人間をほぼ排除することで、様々な人々の疾患に全く異なる方法で対処する薬を作ることができるようになるでしょう」と、ホーゲ氏は今年初めにWIREDに語った。「『ああ、これがあなたにぴったりの色です』というようなものではなく、『いいえ、この色はあなたのために発明したのです』ということになるのです」

このアプローチを試みる他の企業と同様に、モデルナ社は、がん患者から採取した一対の遺伝子プロファイルを用いて、個々の患者に合わせた治療薬の開発プロセスを開始する。一つは腫瘍組織の塊から、もう一つは患者の血液のバイアルから採取される。この二つを比較することで、アルゴリズムが特定のがんを引き起こした変異を探し出す。別のアルゴリズムは、これらの変異に基づき、患者の免疫系に腫瘍を攻撃するよう指示する20種類のタンパク質標的のリストを作成する。さらに別のアルゴリズムが、モデルナ社独自の自動機械がmRNA医薬品に組み立てるヌクレオチド配列を設計する。作業員はワークステーションからプロセスを監視し、品質管理チェックを行うが、作業の大部分は機械が行う。

モデルナ社は昨年秋、メルク社と提携し、固形がんを対象とした臨床試験を開始した。最初の患者は感謝祭の直前に個別化された治療を受けた。ワクチンは、メルク社の免疫療法薬「キイトルーダ」との併用で試験されている。キイトルーダは、がんが免疫システムから逃れる術を阻害することで効果を発揮する。

これは、モデルナの少なくとも一部のライバル企業も、市場への先駆けとなることを期待して採用している協業戦略です。ドイツに拠点を置くビオンテックは、パートナー企業であるジェネンテックと共同で、多発性腫瘍患者を対象とした個別化がんワクチンの第1/2相試験を既に開始しています。同社は2011年に最初のGMP（適正製造規範）認証を取得しました。同じくドイツに拠点を置くキュアバックは、2006年に世界初のmRNA製造施設（GMP）を設立しました。現在、第3工場と第4工場を建設中で、2020年までに生産能力を30倍に増強する予定です。同社は現在、3つのがんワクチンプログラムで臨床試験を実施中です。

一部の業界アナリストは、mRNAベースのがんワクチンの進展の遅れは投資家の懸念材料になるはずだと指摘している。ドイツを拠点とするバイオテクノロジーコンサルタントのディルク・ハウセッカー氏は、すでにCrispr遺伝子編集などの新しい技術に注目しており、これらの技術によって、個人向けのがん治療を含むmRNAの応用のほとんどが時代遅れになると考えている。

ミシガン大学RNAバイオメディシンセンター所長のニルス・ウォルター氏は、それほど悲観的ではない。RNAベースの治療薬開発の好機がようやく到来し、モデナ社、キュアバック社、バイオンテック社といった企業がその先駆者となるだろうと考えている。しかし、これらの潜在的な治療薬の生物学的特性については、まだ解明すべきことがたくさんあると警告する。「ワクチン以上のものを目指すなら、mRNAが何をしているのかを心配し始めなければなりません。なぜなら、mRNAは体内のどこかへ漏れ出す可能性があるからです」と彼は言う。「筋肉に注射すれば、魔法のように血流に現れるのです」

しかし、マサチューセッツ大学医学部RNA治療学研究所という高く評価されていた職を退き、モデナ社に加わったメリッサ・ムーア氏を同社に迎え入れることは、間違いなく同社がこれらの問題に取り組む上で役立つだろうと彼は言う。「彼女の科学的才能があれば、モデナ社は潜在的なボトルネックを見つけ出し、それらについて正直に向き合い、迅速に克服できるかもしれません」と彼は言う。何しろ、彼女はこの分野で広く使われているRNA技術の多くを開発した人物なのだ。モデナ社のプロセスイノベーショングループとの会議で、ムーア氏は30年前にポスドク時代に自身が発明した技術がモデナ社で使われていることに気づいた。彼女は古い実験ノートを引っ張り出してきて、それを披露した。

モデナ社が新たな章へと進むにつれ、ムーア氏は同社の秘密主義の悪循環を打破する一助となるかもしれない。ムーア氏によると、彼女のチームは、mRNAにオフスイッチを組み込むことで、例えばがん細胞など、モデナ社が望む細胞でのみタンパク質を発現させる方法を示す論文をまもなく発表する予定だという。さらに、mRNAが体内でより長く持続するように設計する研究も進められており、これは生涯にわたる薬の服用を必要とする遺伝性疾患の治療に重要となるだろう。その真価は論文発表で明らかになるだろう。

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