100 年前の結核予防接種は他の呼吸器疾患の予防にも役立つか?

2020年9月21日午前8時

ギリシャでの治験では、長年使用されてきた結核ワクチンが呼吸器感染症を減らす可能性があることが示され、新型コロナウイルス感染症に対しても同様の予防効果があるとの期待が高まっている。

3年前、ギリシャの医師たちは、ユニークな実験のために198人の高齢者を募集し始めました。半数には、発展途上国で新生児に一般的に投与されている100年前の結核ワクチンを接種し、残りの半数にはプラセボを投与しました。BCG（カルメット・ゲラン菌）と呼ばれるこのワクチンが、高齢者を結核ではなく、より広範なウイルス感染から守るかどうかを調べようとしたのです。

結果が出ました。BCG接種群は、接種後1年間で、未接種群と比較して重篤な呼吸器ウイルス感染症の発生率が80%減少しました。この結果は、ギリシャのアテネ大学医学部とオランダのナイメーヘンにあるラドバウド大学医療センターの医師によって8月末にCell誌に発表されました。

これはいくつかの理由から大きな意味を持ちます。65歳以上の人は、インフルエンザなどの呼吸器感染症で入院する可能性が他のどの年齢層よりも高く、この研究は、一部のワクチンが特定の疾患の予防にとどまらず、幅広い有益な効果をもたらす可能性があることを示す予備的なシグナルです。また、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）も呼吸器系のウイルス性疾患であり、高齢者の入院に不釣り合いなほど多くなっています。

「BCGがインフルエンザなどの他のウイルス性呼吸器感染症と同様に、新型コロナウイルス感染症にも同様の効果がある可能性が高まっています」と、本研究の主任著者であり、ラドバウド大学の実験内科教授であるミハイ・ネテア氏は述べています。BCGが新型コロナウイルス感染症を特異的に予防するかどうかの試験は現在も進行中で、医療従事者や高齢者を実際に予防できるかどうかを検証するランダム化臨床試験が世界中で少なくとも20件実施されています。

現在、多くの科学者は、BCGワクチンや、弱毒化した生ウイルスを含む類似のワクチンが、標的としない疾患にも効果を発揮する可能性があると考えています。世界保健機関（WHO）が委託した2016年のレビューでは、BCGワクチンと麻疹ワクチンは、予防対象となる疾患への効果から予想される以上に、全体的な死亡率を低下させることが明らかになりました。

「ワクチンの効果は標的の病気よりもはるかに広範囲に及び、その効果は利用できることを認識する必要があると思います」とネテア氏は言う。

Cell研究の基盤となった研究は、2017年にネテア博士のチームがアテネ大学医学部の病院に通院していた患者を募集したことから始まりました。患者のほとんどは80歳前後でした。彼らはコンピューターによって無作為にBCGワクチン群とプラセボ群に振り分けられました。看護師が退院直前に各患者にワクチンを接種したため、研究者たちは割り当てられたことを知りませんでした。「二重盲検法」と呼ばれるこの方法は、バイアスを減らすことを目的としています。その後、研究者たちは1年間、毎月患者に電話をかけ、健康状態を確認しました。医師が病気と診断した場合は、科学者たちはそれを記録しました。

ネティア氏は、ワクチン接種自体に患者が副作用を示すことを懸念していた。高齢患者の場合、免疫反応が過剰に働くリスクが常に存在し、BCGは伝統的に新生児に接種され、高齢者には接種されていなかった。

その後、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が流行し、バージニア州ブラックスバーグにあるバージニア工科大学の疾病生態学者ルイス・エスコバー氏をはじめとする科学者による観察研究から、新生児がBCGワクチン接種を受けている国ではCOVID-19による死亡率が低いことが示唆されました。ネティア氏と彼の同僚たちは分析を急ぎました。5月中旬、彼らはワクチン接種を受けた患者では中等度から重度の呼吸器感染症が80%減少していることを突き止めました。

「これは本当に素晴らしい結果です」と、メルボルンのマードック小児研究所のワクチン学者キム・マルホランド氏は言う。同氏はこの研究以前は、ワクチンの広範な有益な効果について懐疑的だった。「この研究を見て、BCGワクチンを接種すべきだと感じました」

Neteaの臨床試験は、先進国および高齢者におけるワクチンの非特異的効果の可能性を示した初めてのものだ。だが、このアイデアは、西アフリカの小国ギニアビサウで進行中の観察研究に基づいている。同国では、デンマークの人類学者ピーター・アービーとそのチームが、1990年代から20万人近くの乳児を追跡調査してきた。BCGは1980年代後半に初めてギニアビサウに導入され、デンマークの科学者らはその後、ワクチンを接種した子どもは接種しなかった子どもよりも全生存率が高かったことを確認した。彼らは最終的に、このことはワクチンが子どもたちをさまざまな他の病気から守るためだと結論づけたが、そのメカニズムは解明できなかった。例えば、彼らが2005年に発表した研究の結果では、BCGはRSウイルス（RSV）による肺感染症から子どもたちを守る可能性があると結論づけている。彼らはその後、麻疹ワクチンと経口ポリオワクチンも広く有益である可能性があると結論付ける他の論文も発表した。

アビー氏は、自身が目にしたワクチンの非特異的影響は「甚大」だと言う。「実際には、それらは特異的影響よりも乳幼児死亡率にとってより重要です」と彼は言う。

しかし、一部の公衆衛生研究者はギニアビサウのデータに納得していない。ロンドン大学衛生熱帯医学大学院の感染症専門医、ポール・ファイン氏は、アビー氏の研究の一部に批判的だが、多くの研究は発展途上国の単一の集団を対象とした観察研究だと指摘する。科学者たちはワクチン接種が子供の健康全般に及ぼす影響を観察したが、これらは研究のゴールドスタンダードである二重盲検ランダム化臨床試験ではなかった。科学者と両親は共に、子供がワクチン接種を受けたかどうかを知っており、科学者が比較のために子供にプラセボを与えることを倫理的に選択することはできなかった。ファイン氏は、ワクチンの非特異的影響について、アビー氏は「非常に強く主張しており、時にはデータの限界を超えている」と述べている。

南デンマーク大学の疫学者で、アービー氏の妻で共に研究を行っているクリスティン・ベン氏は、ワクチンの使用と生存率の向上に相関関係があるにもかかわらず、生物学的に何が起こっているのかを説明できなかったため、公衆衛生界が彼らの研究を無視したと述べている。「私には全く理解できません。なぜなら、今日の医学の基盤は疫学的観察であり、必ずしも免疫学的または生物学的メカニズムで説明できるわけではないからです」とベン氏は言う。

2010年、アビーとベンがギニアビサウでの観察結果を次々と発表していたとき、ネテアの研究室が偶然この分野に足を踏み入れた。当時ラドバウド大学医療センターにいたネテアの大学院生、ヨハンネケ・クラインニエンフイスは、通常の実験を行っていた。彼女は、結核流行国に研修で向かう前にBCGの予防接種を受けた大学院生の血液をいくつか用意し、その細胞を結核菌に対してテストして免疫反応が誘発されるかどうかを調べていた。比較のために、彼女はまた、その細胞をカンジダ・アルビカンスという真菌に対してもテストした。驚いたことに、細胞は真菌に対しても免疫反応を示した。「最初は『これは間違いだ』と思いました」とネテアは言う。「そして、同じことを繰り返しました。そして、同じことが起こりました。」

彼は信じられない思いでした。ワクチンがこんなふうに作用するはずがないからです。米国疾病予防管理センター（CDC）は、ワクチンを特定の病気に対する免疫を生成し、その病気から人を守る製品と定義しています。しかし、この大学院生の培養皿には、BCGワクチンが結核以外にも反応する可能性があることが示されていました。

免疫システムはこのように機能すると考えられてきました。病原体が体内に侵入すると、細胞に侵入し、支配権を握り、増殖しようとします。私たちの体は強力な攻撃を仕掛け、炎症を引き起こします。炎症は侵入者を迅速かつ非特異的に死滅させます。これが「自然」免疫反応です。

侵入者が逃げ出した場合、数日後に「適応」免疫反応が作動します。私たちの体は選択性の高いキラー細胞を生成し、侵入者と感染細胞を標的とします。この戦いが終わると、体はキラー細胞のコピーを蓄え、次に侵入者が来た際に適応免疫システムが脅威を迅速に排除します。つまり、例えばBCGワクチン接種によって弱毒化した結核菌に曝露された人は、この適応記憶のおかげで、理論上は生涯にわたって結核から守られることになります。

ネテア氏のような科学者たちの研究は、第三の種類の免疫反応、「訓練された」自然免疫反応の存在を示唆しています。ネテア氏によると、BCGワクチンは結核に対する適応記憶を作り出すだけでなく、第一線の防御機構である自然免疫系の再構築も促します。炎症の最前線で防御する遺伝子はしばらくの間、待機状態を維持するため、感染が発生すると自然免疫系が瞬時に反応します。ネテア氏は、訓練された免疫は特に呼吸器系ウイルスを撃退する可能性があると考えています。呼吸器系ウイルスは肺に侵入するとほぼ即座に免疫細胞と対峙するからです。ネテア氏の推測では、この広範な抗菌効果は1年以上持続する可能性があります。

しかし、ワクチンの非特異的効果、そしてそれがどのように、そして本当に効果があるのかどうかの解明は、科学の世界では未だ新しい領域です。新型コロナウイルス感染症の流行後、約20の研究チームがBCGの試験を開始し、ワクチンと感染予防効果との関連性を検証しました。「今起こっていることは、まだ教科書には載っていません」と、ベイラー医科大学の感染症専門医で、米国でBCGを使った新型コロナウイルス感染症研究を実施しているチームの一員であるアンドリュー・ディナルド氏は言います。チームは1,800人の医療従事者にBCGまたはプラセボを投与し、ワクチン接種を受けたグループが新型コロナウイルス感染症に感染する可能性が低いかどうかを6ヶ月間追跡する予定です。

「過去30～40年間、特定の問題に対して特定のワクチンを特定するというのが典型的なパラダイムでした」と彼は続ける。「人々は、典型的なパラダイムに当てはまらないものをすぐに見落としてしまうのです。」

ディナルド氏はギリシャの研究を「素晴らしい第一歩」と呼んでいる。特に、呼吸器感染症と新型コロナウイルス感染症の両方に対して最も脆弱な年齢層である80歳前後の人々が、副作用なくワクチン接種に耐えられることを示しているからだ。

しかし、もちろん注意点もある。ディナルド氏は、より大規模な患者プールを対象とした2回目の試験で、ネテア氏の研究結果が再現可能かどうか、そして効果が最初の研究と同じくらい大きいかどうかが決定的にわかるだろうと述べている。MCRIのマルホランド氏は、BCGワクチンは目立つ傷跡を残すため、ある程度の医学的専門知識を持つ臨床参加者は、自分がワクチンを接種したのかプラセボを接種したのかを見分けられる可能性があり、そうなると二重盲検が台無しになる可能性があると述べている（ネテア氏は、自身の経験では、大多数の患者はそれについて考えていないと述べている）。最後に、ワクチンで投与されるBCGの株は国によって異なるため、その効果は人口によって異なる可能性がある。だからこそ、複数国で実施されるBCGのCOVID-19試験は、効果を突き止めるために非常に重要なのだ、とディナルド氏は述べている。

ネテア氏も、これは最初の一歩だと同意している。彼と同僚たちは次のステップに着手した。デンマーク政府がオランダで850万ユーロの資金提供を受け、より大規模な研究をやり直す臨床試験だ。研究者たちは先月、5,200人以上の高齢者の募集を開始した。彼らは患者を3ヶ月間追跡し、新型コロナウイルス感染症を含む深刻な呼吸器疾患の発症の有無を調べる予定で、2021年初頭に結果が出ることを期待している。

ネテア氏にとって、これらの試験の重要性はCOVID-19だけにとどまらない。BCGワクチンが広く有効であることが証明されれば、次のパンデミックが発生した際に、既存の生ワクチンや弱毒化ワクチンを用いた同様の試験を迅速に開始できる可能性がある。そして、もしそれらのワクチンが効果を発揮すれば、社会は新しいワクチンの開発に貴重な時間を稼ぐことができるだろうとネテア氏は言う。「これは重要です。なぜなら、経済全体を停止させる必要がないからです。パンデミックによるあらゆる付随的被害を被る必要もありません」と彼は言う。

WIREDのCOVID-19に関するその他の記事